Dr Brian Feagan
COPENHAGEN, Denmark — Inhibitor Janus kinase (JAK) reversibel oral upadacitinib (Rinvoq, AbbVie) dikaitkan dengan hasil endoskopi yang unggul pada 12 minggu dan 1 tahun dibandingkan dengan plasebo di antara orang dengan penyakit Crohn aktif sedang hingga berat.
Temuan subanalisis ini berasal dari dua uji coba induksi fase 3 (U-EXCEL dan U-EXCEED) dan satu studi pemeliharaan (U-ENDURE) dari upadacitinib pada populasi pasien ini.
“Upadacitinib menunjukkan perbedaan besar relatif terhadap plasebo dalam respon endoskopik dan remisi…pada populasi pasien yang sulit diobati, yang sebagian besar gagal dalam terapi lanjutan,” peneliti utama Brian Feagan, MD, direktur ilmiah senior dari Perusahaan riset kontrak GI Alimentiv di London, Ontario, Kanada, mengatakan kepada Medscape Medical News.
“Besarnya penemuan itu tidak terduga – efek pengobatan yang lebih besar daripada yang mungkin diantisipasi untuk hasil ini dibandingkan dengan pengobatan lanjutan lainnya untuk penyakit Crohn pada pasien berisiko tinggi ini,” katanya.
Feagan mempresentasikan penelitian tersebut secara langsung dan virtual di Kongres European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) 2023 di Kopenhagen, Denmark.
Metodologi Penelitian
Pada awal, peserta memiliki frekuensi tinja harian rata-rata 4 atau lebih dan/atau skor nyeri perut 2 atau lebih. Mereka juga memiliki Skor Endoskopi Sederhana untuk penyakit Crohn sebesar 6 atau lebih, tidak termasuk komponen penyempitan, atau skor 4 atau lebih untuk penyakit ileum Crohn yang terisolasi.
Pada fase induksi pengobatan, pasien secara acak dibagi menjadi 2:1, dengan 674 orang menerima 45 mg upadacitinib dan 347 menggunakan plasebo sekali sehari selama 12 minggu.
Peserta yang mengalami setidaknya 30% penurunan frekuensi buang air besar dan/atau skor nyeri perut harian terdaftar dalam fase pemeliharaan penelitian. Untuk fase ini, pasien secara acak ditugaskan lagi, dengan 168 menerima 30 mg upadacitinib, 169 menerima 15 mg upadacitinib, dan 165 mengambil plasebo sekali sehari selama 52 minggu.
Dalam setiap kohort induksi dan pemeliharaan, lebih dari 70% pasien gagal dalam satu terapi biologis sebelumnya, dengan kegagalan didefinisikan sebagai respons atau intoleransi yang tidak adekuat. Di antara mereka yang gagal dalam induksi biologis sebelumnya, 96% juga gagal dalam pengobatan sebelumnya dengan inhibitor anti-tumor necrosis factor (anti-TNF).
Usia rata-rata peserta adalah 38-40 tahun, dan 52%-55% adalah laki-laki. Pasien yang tidak gagal dengan terapi sebelumnya menderita penyakit Crohn selama rata-rata 6-7 tahun. Sebaliknya, kelompok yang mengalami kegagalan sebelumnya menderita penyakit Crohn selama rata-rata 9-10 tahun.
Hasil Kunci
Pada 12 minggu, respons endoskopik di antara pasien yang tidak gagal dalam pemeriksaan biologis sebelumnya adalah 52% pada kelompok perlakuan versus 16% pada kelompok plasebo. Pada kelompok kegagalan sebelumnya, respon endoskopi diamati masing-masing pada 36% dan 5%.
Remisi endoskopi pada 12 minggu di antara pasien yang tidak gagal biologis sebelumnya adalah 36% pada kelompok perlakuan versus 10% pada kelompok plasebo. Pada kelompok kegagalan sebelumnya, remisi endoskopi adalah 20% pada kelompok perlakuan versus 3% pada mereka yang menggunakan plasebo.
Peserta dalam kelompok perlakuan dari fase pemeliharaan 52 minggu penelitian mengalami respon endoskopik yang lebih tinggi dan tingkat remisi endoskopik dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.
Respon endoskopi pada kelompok tanpa kegagalan biologis sebelumnya adalah 44% pada kelompok upadacitinib 30 mg, 40% pada kelompok 15 mg, dan 18% pada kelompok plasebo. Di antara mereka dengan kegagalan biologis sebelumnya, respon endoskopi terlihat pada 39% dari kelompok upadacitinib 30 mg, 23% dari kelompok 15 mg, dan 4% dari kelompok plasebo.
Ada “perbedaan yang sangat mencolok dalam tingkat respons endoskopik antara dosis tinggi dan plasebo,” kata Feagan. “Perbedaannya di sini adalah pada tingkat respons. Anda melihat pemisahan dosis.”
Remisi endoskopi di antara mereka tanpa kegagalan biologis sebelumnya diamati pada 34% dari kelompok upadacitinib 30 mg, 27% dari kelompok 15 mg, dan 16% dari kelompok plasebo. Di antara mereka dengan kegagalan biologis sebelumnya, remisi endoskopi terlihat pada 27% dari kelompok upadacitinib 30 mg, 16% dari kelompok 15 mg, dan 2% dari kelompok plasebo.
Hasilnya menunjukkan “keuntungan yang jelas untuk dosis 30 mg versus 15 mg dalam komponen pemeliharaan, terutama pada pasien yang gagal dalam terapi lanjutan,” kata Feagan.
Sinyal Keselamatan
Upadacitinib ditoleransi dengan baik dalam fase induksi dan pemeliharaan, dan tidak ada risiko keamanan baru yang diamati dibandingkan dengan profil keamanan obat yang diketahui, catat para peneliti.
Sebagai contoh, selama studi induksi, tingkat efek samping di antara pasien tanpa kegagalan biologis sebelumnya adalah 60% pada kelompok upadacitinib 45 mg dan 53% pada kelompok plasebo. Di antara mereka yang gagal biologis sebelumnya, angkanya adalah 67% pada kelompok upadacitinib 45 mg dan 66% pada kelompok plasebo.
Efek sampingnya adalah “masalah yang telah diidentifikasi dengan penghambat JAK, kelainan biokimia dengan CPK [creatine phosphokinase] elevasi dan elevasi transaminase,” kata Feagan.
Tidak ada kasus herpes zoster di antara pasien yang menerima plasebo dibandingkan dengan lima kasus pada kelompok upadacitinib 45 mg tanpa kegagalan biologis sebelumnya dan 10 kasus pada kelompok kegagalan biologis sebelumnya.
“Sinyal zoster ada bahkan saat induksi dengan dosis 45 mg versus plasebo,” kata Feagan.
Hasil ‘Mendorong’
Studi ini menunjukkan bahwa upadacitinib efektif dalam meningkatkan hasil endoskopi untuk pasien dengan penyakit Crohn, terlepas dari perawatan biologis mereka sebelumnya, kata Robin L. Dalal, MD, asisten profesor kedokteran di Vanderbilt University di Nashville, Tennessee, ketika diminta untuk mengomentari belajar.
“Ini penting karena, seiring dengan meluasnya lanskap pengobatan untuk penyakit Crohn, pengurutan terapi menjadi lebih kompleks,” tambah Dalal, yang tidak terlibat dalam penelitian. “Untuk upadacitinib pada penyakit Crohn, penggunaan biologis sebelumnya mungkin tidak menjadi faktor dalam tingkat respons endoskopik.”
Temuan ini “sangat menggembirakan bagi dokter dan praktisi yang merawat IBD [inflammatory bowel disease] pasien,” Maithili Chitnavis, MD, dari Bagian Penyakit Radang Usus di Atrium Health Gastroenterology di Charlotte, North Carolina, mengatakan kepada Medscape Medical News ketika dimintai komentar.
“Kami sangat peduli dengan perasaan pasien secara keseluruhan, tetapi hasil endoskopik dan histologis penting untuk diselidiki karena kami ingin memastikan ada penyembuhan internal untuk mencegah banyak komplikasi jangka panjang dari penyakit Crohn, seperti keganasan, striktur, penyakit fistulisasi/penetrasi. , dan perlu dioperasi,” kata Chitnavis, yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut.
Upadacitinib adalah agen oral, yang membedakannya dari terapi biologis berbasis injeksi atau infus untuk penyakit Crohn, catat Chitnavis.
Temuan bahwa obat bekerja pada pasien dengan atau tanpa kegagalan biologis sebelumnya adalah penting, katanya.
“Dengan antisipasi…persetujuan untuk penyakit Crohn [by the US Food and Drug Administration]diharapkan bahwa pasien harus menunjukkan kurangnya atau kehilangan respons terhadap biologis lain, khususnya dalam kategori anti-TNF (misalnya, infliximab, adalimumab, certolizumab) sebelum memulai upadacitinib karena kekhawatiran potensi efek samping. efek yang terkait dengan kelas obat yang dimilikinya,” kata Chitnavis. “Oleh karena itu, semakin relevan untuk mengetahui bagaimana pasien yang gagal secara biologis sebelumnya menanggapi terapi ini.”
Feagan dilaporkan melayani sebagai konsultan dan pembicara untuk AbbVie. Dalal telah melaporkan menjadi konsultan untuk AbbVie pada tahun 2021. Chitnavis melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Kongres Organisasi Crohn dan Kolitis Eropa (ECCO) 2023: Abstrak OP17. Disajikan 3 Maret 2023.
Damian McNamara adalah jurnalis staf yang tinggal di Miami. Dia mencakup berbagai spesialisasi medis, termasuk penyakit menular, gastroenterologi, dan perawatan kritis. Ikuti Damian di Twitter: @MedReporter.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn.