Inaxaplin adalah molekul kecil oral investigasi yang dirancang untuk melawan efek patologis dari dua varian gen pada kromosom 22 yang terkait dengan kerusakan ginjal yang terjadi secara eksklusif pada orang keturunan Afrika sub-Sahara. Obat tersebut telah menunjukkan harapan dalam studi pembuktian konsep kecil.
Agen secara substansial mengurangi proteinuria pada orang dengan glomerulosklerosis segmental fokal (FSGS) dan genotipe yang tepat dalam studi fase 2a yang tidak terkontrol.
Studi ini hanya melibatkan pasien dengan FSGS dan proteinuria yang terbukti dengan biopsi, yang didefinisikan sebagai rasio protein terhadap kreatinin urin (UPCR) ≥ 0,7 hingga <10 (dengan protein dan kreatinin keduanya diukur dalam gram). Semua 16 pasien juga memiliki dua varian alel apolipoprotein L1 (APOL1) - G1, G2, atau masing-masing satu - dan semuanya berkulit hitam. Peserta berasal dari salah satu dari 12 lokasi di Prancis, Inggris, atau Amerika Serikat.
Hasilnya menunjukkan penurunan rata-rata proteinuria yang signifikan (berdasarkan UPCR) sekitar 48% dibandingkan dengan baseline setelah 13 minggu pengobatan inaxaplin, dengan 15 dari 16 pasien mengalami penurunan UPCR. Efek samping yang ringan atau sedang dalam tingkat keparahan dan tidak menyebabkan penghentian studi.
Hasil hasil utama memberikan “bukti awal” yang menargetkan jalur mekanistik di mana dua varian gen APOL1, G1 dan G2, menyebabkan penyakit mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan, tulis penulis laporan tersebut, yang diterbitkan online 15 Maret di New York. Jurnal Kedokteran Inggris.
Meskipun studi ini menggunakan penanda pengganti UPCR yang berkurang sebagai indikator perlindungan ginjal, hasilnya “tampaknya merupakan terobosan ilmiah besar dengan implikasi yang sangat besar, terutama untuk pasien keturunan Afrika,” komentar Neil R. Powe, MD, dalam pendampingnya. tajuk rencana.
Namun, Powe mengkualifikasikan ini sebagai “antusiasme yang berhati-hati”, mengingat keterbatasan yang melekat pada penelitian tersebut.
Varian APOL1 G1 dan G2 Terkait dengan Beberapa Gangguan Ginjal
Implikasinya sangat besar untuk setidaknya kelompok orang terpilih yang membawa dua salinan dari salah satu dari dua varian APOL1 patologis, G1 atau G2, sebagian karena dampak genotipe yang luas.
Selain keterkaitan dengan FSGS, memiliki sepasang alel varian APOL1 juga telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan yang signifikan terhadap beberapa gangguan ginjal lainnya termasuk penyakit ginjal hipertensi, nefropati terkait HIV, nefropati terkait COVID, dan nefropati membranosa, serta seperti sepsis dan hipertensi.
Gangguan ginjal ini secara kolektif disebut penyakit ginjal proteinurik yang dimediasi APOL1, dan beberapa ahli mengatakan “mungkin lebih berguna untuk menganggap penyakit ini sebagai bagian dari spektrum nefropati APOL1 daripada sebagai penyakit terpisah.”
Namun, perkembangan atau tingkat keparahan penyakit ginjal diabetik tampaknya sama sekali tidak terkait dengan apakah seseorang memiliki dua salinan varian G1 dan G2 APOL1, catat Powe, dari Fakultas Kedokteran Universitas California, San Francisco.
“Kehadiran genotipe APOL1 berisiko tinggi dikaitkan dengan risiko gagal ginjal 2-100 kali lebih tinggi,” tulis Katalin Susztak, MD, seorang profesor di University of Pennsylvania, Philadelphia, dalam tajuk rencana baru-baru ini.
Tetapi dia juga mencatat bahwa risiko seumur hidup untuk mengembangkan gagal ginjal pada seseorang dengan dua salinan varian G1 atau G2 “hanya sekitar 20%,” yang membuat para ahli berhipotesis bahwa genotipe dua varian hanya memasok serangan pertama. dengan pukulan kedua yang tidak diketahui diperlukan untuk memicu timbulnya penyakit.
Orang dengan hanya satu salinan varian G1 atau G2, serta mereka yang memiliki dua salinan alel G0 tipe liar, tidak menunjukkan bukti peningkatan risiko penyakit ginjal.
Perlindungan Terhadap Penyakit Tidur Afrika Ada Harganya
Sisi lain dari cerita APOL1 adalah bahwa asal genetik yang jelas dari varian patologis terjadi ribuan tahun yang lalu di antara orang-orang yang tinggal di Afrika sub-Sharan yang lebih tahan terhadap trypanosomiasis Afrika, juga dikenal sebagai penyakit tidur Afrika, yang disebabkan oleh parasit endemik. lalat tsetse pemakan darah.
Protein yang diproduksi oleh varian G1 dan G2 dari gen APOL1 dianggap mampu membunuh parasit, yang berarti pembawa pilihan seleksi alam, jelas penulis editorial kedua yang diterbitkan dengan studi inaxaplin.
Menurut para penulis ini, podosit ginjal tampaknya sangat rentan terhadap efek merusak dari varian G1 dan G2, yang dapat menyebabkan perubahan skala besar pada morfologi, fungsi, dan viabilitas podosit pada ginjal dan mengakibatkan beberapa jenis penyakit ginjal dengan berat proteinuria.
Dan karena seleksi alam untuk varian G1 dan G2 ini terjadi di Afrika sub-Sahara, orang yang membawa alel varian ganda yang bermasalah ini saat ini kebanyakan adalah orang Afrika-Amerika atau orang kulit hitam lainnya.
Akankah Inaxaplin Menjadi Alasan Genotipe untuk APOL1?
Genotipe APOL1 bukan bagian dari praktik rutin di Amerika Serikat, tetapi janji awal yang terlihat untuk inaxaplin meningkatkan kemungkinan bahwa hal ini dapat berubah jika penelitian lebih lanjut mengonfirmasi bahwa obat tersebut aman dan efektif untuk menumpulkan risiko memiliki dua varian G1 atau G2.
“Sampai sekarang, tidak ada alasan untuk genotipe karena tidak ada yang bisa dilakukan,” kata Powe dalam sebuah wawancara.
Tapi sekarang kemungkinan untuk akhirnya mengobati orang berisiko tinggi dengan inaxaplin – jika bukti lebih lanjut menegaskan keamanan dan kemanjurannya – mulai menimbulkan pertanyaan apakah ras kulit hitam sebagai penanda keturunan sub-Sahara akan menjadi alasan untuk melakukan genotipe APOL1 rutin.
Powe memperingatkan bahwa hanya menemukan dua varian G1 atau G2 tidak menjamin penyakit ginjal yang akan datang. Namun, pengembangan inaxaplin “menimbulkan dilema bagi mereka yang mengatakan kita tidak boleh menggunakan ras sebagai cara untuk mengidentifikasi orang untuk pengujian medis,” Powe mengakui.
Powe adalah salah satu ketua panel yang dibentuk oleh American Society of Nephrology dan National Kidney Foundation yang pada tahun 2021 merekomendasikan perubahan dalam praktik AS menuju formula untuk eGFR yang tidak menggunakan pengubah berbasis ras. Kedua organisasi sponsor ini menerima dan mendukung rekomendasi tersebut, dan penerapan persamaan eGFR bebas ras telah dengan cepat mengubah sebagian besar praktik di AS.
Kisah APOL1 “adalah kasus di mana genetika dan ras sebagai konstruksi sosial hampir tidak dapat dipisahkan” karena genotipe berisiko tinggi sangat terkait dengan ras, kata Powe. “Mudah-mudahan, komunitas medis bisa bersatu tentang bagaimana melanjutkannya. Ini tidak terlalu dini untuk dipikirkan.”
Inaxaplin saat ini sedang dipelajari dalam studi acak, fase 2/3 “adaptif” di lebih dari 100 lokasi di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa, dengan pendaftaran yang direncanakan sekitar 470 pasien yang memiliki genotipe risiko tinggi dan ginjal proteinurik. penyakit. Studi dimulai pada tahun 2022 dan memiliki tanggal penyelesaian yang direncanakan pada tahun 2026.
Inaxaplin telah menerima penunjukan terapi terobosan dari Food and Drug Administration AS untuk FSGS yang dimediasi APOL1, dan penunjukan obat yatim dan PRIME dari European Medicines Agency untuk penyakit ginjal yang dimediasi APOL1.
Studi inaxaplin disponsori oleh Vertex, perusahaan yang mengembangkan agen tersebut. Powe telah melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan. Susztak telah melaporkan hubungan keuangan dengan banyak perusahaan tetapi tidak dengan Vertex.
N Engl J Med. 15 Maret 2023. Abstrak, Editorial 1, Editorial 2
Mitchel L. Zoler adalah reporter untuk Medscape dan MDedge yang berbasis di wilayah Philadelphia. @mitchelzoler
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn.