BOSTON – Becker (BMD) dan distrofi otot Duchenne (DMD) berkembang sebagian besar dari cedera otot rangka akibat kontraksi yang ireversibel, membuat hasil sementara yang sangat positif dari uji coba fase awal dengan obat yang mencegah cedera ini patut diperhatikan.
Data fase 1b dalam BMD, yang dipresentasikan pada pertemuan tahunan 2023 American Academy of Neurology, cukup menjanjikan bahwa uji coba fase 2 terkontrol pada BMD dan DMD sudah mendaftar, lapor Joanne Donovan, MD, PhD, seorang asisten profesor di Boston Universitas dan kepala petugas medis Edgewise Therapeutics, perusahaan yang mengembangkan obat tersebut.
Studi fase 1
Studi fase awal sebagian besar terfokus pada keamanan, tetapi data sementara 6 bulan dari studi 12 bulan menunjukkan pengurangan cepat dalam beberapa biomarker cedera otot, pengurangan penanda anti-inflamasi, perubahan proteomik yang konsisten dengan efek berkelanjutan, dan tren untuk perbaikan fungsional pada distrofi otot.
Selain itu, bukti efek klinis dicapai pada pasien dewasa dengan skor North Star Ambulatory Assessment (NSAA) 15, menandakan penyakit lanjut. Hanya 12 pasien yang terdaftar dan tidak ada kontrol, tetapi bukti objektif dari efek yang menguntungkan dihasilkan oleh penurunan yang sangat signifikan dalam creatine kinase (CK) dan troponin otot rangka cepat (TNNI2), yang keduanya merupakan biomarker yang biasa digunakan untuk melacak perkembangan distrofi otot. .
Pada pasien dengan BMD atau DMD, kekurangan distrofin adalah ciri patogen utama, menurut Dr. Donovan. Dia menjelaskan bahwa distrofin pada otot menghubungkan protein kontraktil ke membran dan matriks di sekitarnya. Di hadapan distrofin, serat otot saling menopang, tetapi bila protein ini tidak ada, kontraksi menyebabkan cedera.
Obat dalam pengembangan, saat ini diidentifikasi sebagai EDG-5506, adalah penghambat myosin cepat selektif. Agen ini ditunjukkan untuk mencegah cedera otot yang disebabkan oleh kekurangan distrofin pada model hewan dari distrofi otot dan sekarang menunjukkan efek yang sama pada manusia. Pelestarian otot sangat penting untuk mencegah perkembangan BMD dan DMD menurut beberapa kumpulan data, menurut Dr. Donovan.
Pertama, telah ditunjukkan bahwa pasien BMD atau DMD dengan fungsi yang relatif terpelihara seperti yang didefinisikan oleh skor NSAA di atas 32 memiliki kerusakan otot yang minimal. Saat skor NSAA turun di bawah 32 poin, massa otot berkurang dan lemak menumpuk. Dalam studi sejarah alam BMD, ada penurunan 1,2 poin dalam skor NSAA selama 5 tahun, dan ini mengikuti hilangnya otot dan bukan dengan variabel lain, seperti usia pasien.
“Kemajuan tergantung pada tingkat kehilangan otot,” kata Dr. Donovan, memberikan alasan untuk bergerak maju dengan EDG-5506.
Bukti dari konsep
Dalam studi eksperimental, modulasi fast myelin memberikan perlindungan lengkap terhadap cedera otot sambil mempertahankan fungsi kontraktilnya, dan ini diterjemahkan menjadi perlindungan terhadap hilangnya fungsi. Studi fase 1 pada pasien BMD dan kontrol yang sehat telah memberikan bukti bahwa EDG-5506 dapat ditoleransi dengan baik dan aman, tetapi fase 1b yang baru memberikan bukti konsep tentang kemampuannya untuk menghambat cedera otot pada pasien BMD.
Dalam penelitian ini, yang disebut ARCH, 12 orang dewasa berusia 18 tahun atau lebih dengan mutasi distrofin dan fenotipe BMD yang dapat menyelesaikan tes waktu 100 meter didaftarkan. Usia rata-rata saat masuk adalah 32 tahun. Beberapa pasien telah berpartisipasi dalam studi keamanan fase 1 sebelumnya. Dosis awal harian 10 mg ditingkatkan dari 10 mg menjadi 15 mg pada 2 bulan. Dosis dinaikkan lagi menjadi 20 mg pada 6 bulan, tetapi data yang disajikan oleh Dr. Donovan dibatasi pada 6 bulan pertama.
Pada analisis 6 bulan sementara, creatine kinase berkurang 40% dan TINN2 berkurang 84% (keduanya P <0,001). Pengurangan yang signifikan pada biomarker ini dan lainnya, seperti mioglobin, sebagian besar dicapai dalam bulan pertama, meskipun penurunan lebih lanjut diamati untuk beberapa biomarker selanjutnya.
Skor NSAA pada 6 bulan meningkat rata-rata sekitar 1 poin pada pengobatan. Studi sejarah alam BMD memprediksi penurunan 1 poin dalam skor NSAA selama periode waktu ini. Perbaikan sederhana dari baseline dalam skor nyeri pada 1 bulan dipertahankan pada 6 bulan.
Berdasarkan analisis proteomik, 125 protein yang sebagian besar terkait dengan jalur metabolisme yang konsisten dengan cedera otot ditemukan diubah pada pasien BMD relatif terhadap kontrol yang sehat. Sebagian besar protein ini, apakah dinilai secara kolektif atau individual, dinormalisasi setelah 1 sampai 2 bulan pengobatan dengan EDG-5506 dan tetap stabil selama masa tindak lanjut hingga saat ini, menurut Dr. Donovan.
Seperti pada penelitian sebelumnya, obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik. Tiga kejadian darurat pengobatan yang paling umum adalah pusing, mengantuk, dan sakit kepala. Masing-masing dilaporkan oleh sekitar 25% pasien, tetapi tidak ada pasien yang menghentikan terapi karena efek samping.
Temuan dianggap ‘masalah besar’
Data ini, terlepas dari sejumlah kecil pasien dalam penelitian dan tindak lanjut yang terbatas, “adalah masalah besar,” menurut Nicholas E. Johnson, MD, kepala divisi, gangguan neuromuskuler, Universitas Persemakmuran Virginia, Richmond. Dia menunjukkan bahwa saat ini tidak ada perawatan yang efektif untuk BMD, dan mekanisme kerjanya masuk akal.
“Saya senang dengan potensi pengobatan ini, meskipun kami jelas memerlukan tindak lanjut yang lebih lama dan lebih banyak pasien yang dievaluasi untuk pengobatan ini,” kata Dr. Johnson. Dia mengatakan bahwa dokter dengan pasien BMD harus menyadari uji coba fase 2 yang sekarang merekrut subjek dewasa.
“Distrofi otot Becker sangat melumpuhkan. Seiring perkembangan penyakit, sebagian besar pasien memiliki fungsi yang sangat terbatas,” kata Dr. Johnson, menekankan kebutuhan mendesak yang tidak terpenuhi akan terapi yang efektif.
Dr. Donovan adalah karyawan penuh waktu di Edgewise Therapeutics, yang mendanai penelitian ini. Dr. Johnson memiliki hubungan keuangan dengan Acceleron, Arthex, AveXis, Avidity, Biogen, Dyne Therapeutics, Entrada, Juvena, ML Bio, Sarepta Therapeutics, Triplet Therapeutics, dan Vertex Pharma.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com , bagian dari Medscape Professional Network.