Semaglutide tidak secara signifikan meningkatkan fibrosis hati atau mencapai resolusi nonalcoholic steatohepatitis (NASH) terkait sirosis kompensasi dibandingkan dengan plasebo, menurut uji coba fase 2.
Namun, agonis reseptor peptida 1 (GLP-1) seperti glukagon menyebabkan peningkatan enzim hati, steatosis hati, berat badan, trigliserida, dan kolesterol lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL). Proporsi pasien yang serupa di setiap kelompok melaporkan efek samping, seperti mual, diare, dan muntah.
Dr Rohit Loomba
“Penelitian sebelumnya pada pasien dengan NASH dan fibrosis stadium 2 atau 3 telah menunjukkan bahwa semaglutide dapat meningkatkan resolusi NASH selama 72 minggu. Namun, ada data yang terbatas mengenai apakah terapi apa pun efektif pada pasien dengan sirosis NASH,” penulis utama Rohit Loomba, MD , direktur pendiri NAFLD Research Center di University of California, San Diego, mengatakan kepada Medscape Medical News.
“Meskipun semaglutide tidak berhasil memperbaiki fibrosis histologis, semaglutide berhasil memperbaiki parameter klinis penting lainnya, seperti faktor risiko kardiometabolik, enzim hati, lemak hati, dan biomarker fibrosis non-invasif,” katanya.
Studi ini dipublikasikan secara online 16 Maret di The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
Menganalisis Keamanan dan Khasiat
Loomba dan rekan melakukan uji coba fase 2 double-blind, terkontrol plasebo yang mendaftarkan 71 pasien di 38 pusat di Amerika Serikat dan Eropa antara Juni 2019 dan April 2021. Orang dewasa dengan sirosis terkait NASH yang dikonfirmasi dengan biopsi dan indeks massa tubuh (Body Mass Index) BMI) ≥ 27 secara acak ditugaskan 2: 1 untuk menerima semaglutide subkutan sekali seminggu pada 2,4 mg atau plasebo yang cocok secara visual.
Pasien dialokasikan secara acak melalui sistem web interaktif, yang mengelompokkan peserta berdasarkan ada tidaknya diabetes tipe 2. Pasien, peneliti, dan analis hasil disamarkan dengan penugasan pengobatan.
Titik akhir primer adalah proporsi pasien dengan perbaikan fibrosis hati satu tahap atau lebih tanpa perburukan NASH setelah 48 minggu, yang diukur melalui biopsi pada populasi yang ingin diobati. Keamanan juga dinilai pada semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis semaglutide.
Di antara 71 pasien, 47 secara acak ditugaskan ke kelompok semaglutide dan 24 ke kelompok plasebo. Sekitar 90% menyelesaikan pengobatan, dan 63 memiliki biopsi berpasangan yang dapat dievaluasi untuk penilaian titik akhir primer.
Antara kelompok, 49 peserta (69%) adalah perempuan dan 22 laki-laki. Usia rata-rata adalah 59,5 tahun, dan rata-rata BMI adalah 34,9. Sekitar 75% pasien menderita diabetes pada awal, dengan A1c rata-rata 7,1%.
Setelah 48 minggu, para peneliti tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok dalam proporsi pasien dengan perbaikan fibrosis hati satu tahap atau lebih tanpa perburukan NASH. Pada kelompok semaglutide, lima pasien (11%) mengalami peningkatan dibandingkan dengan tujuh pasien (29%) pada kelompok plasebo (rasio odds [OR], 0,28; 95% CI, 0,06-1,24, P = 0,087).
Juga tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam proporsi pasien yang mencapai resolusi NASH. Pada kelompok semaglutide, 16 pasien (34%) memiliki resolusi dibandingkan dengan lima pasien (21%) pada kelompok plasebo (OR, 1,97; 95% CI, 0,56-7,91; P = 0,29).
Selain itu, proporsi pasien yang lebih rendah mencapai resolusi NASH dan perbaikan fibrosis hati dengan semaglutide vs plasebo, walaupun perbedaannya tidak signifikan. Pada kelompok semaglutide, tiga pasien (6%) mencapai keduanya dibandingkan dengan tiga pasien (13%) pada kelompok plasebo (OR, 0,48; 95% CI, 0,06-3,91; P = 0,4). Proporsi pasien yang lebih rendah mengalami peningkatan tahap fibrosis hati dengan semaglutide vs plasebo.
Beberapa Perbaikan Terlihat
Namun, kelompok semaglutide mengalami perbaikan yang lebih besar secara signifikan pada steatosis hati (tetapi tidak kaku), volume lemak hati, prokolagen 3 peptida, dan enzim hati seperti alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, dan gamma-glutamyl transferase.
Berat badan menurun sebesar 8,83% pada kelompok semaglutide dibandingkan dengan 0,09% pada kelompok plasebo, yang merupakan perbedaan yang signifikan. BMI, lingkar pinggang, trigliserida, dan kolesterol VLDL juga secara signifikan lebih rendah pada kelompok semaglutide, tetapi pengukuran kolesterol total dan tekanan darah tidak berbeda secara signifikan. Di antara mereka dengan diabetes tipe 2, A1c juga menurun pada kelompok semaglutide tetapi tidak pada kelompok plasebo.
Proporsi pasien yang serupa di setiap kelompok melaporkan efek samping. Pada kelompok semaglutide, 42 pasien (89%) mengalami efek samping dibandingkan dengan 19 pasien (79%) pada kelompok plasebo. Selain itu, enam pasien (13%) pada kelompok semaglutide dan dua pasien (8%) pada kelompok plasebo melaporkan efek samping yang serius.
Efek samping yang paling umum pada kelompok semaglutide dan plasebo adalah mual (45% dan 17%), diare (19% dan 8%), dan muntah (17% dan tidak ada), yang terutama terjadi selama inisiasi pengobatan atau peningkatan dosis. Tidak ada pasien yang mengundurkan diri dari uji coba karena efek samping, meskipun lima mengalami pengurangan dosis. Fungsi hati dan ginjal tetap stabil setelah pengobatan semaglutide, dan tidak ada kejadian dekompensasi atau kematian.
“Paparan analog GLP-1 – di antara pasien dengan sirosis kompensasi yang menderita obesitas yang tidak wajar dan diabetes tipe 2 – untuk pengobatan diabetes tampaknya dapat ditoleransi dengan baik dan mungkin aman,” kata Loomba. “Studi lebih lanjut diperlukan dalam studi populasi ini.”
Mempertimbangkan Langkah Selanjutnya
Loomba dan rekan melanjutkan penelitian seputar faktor risiko yang terkait dengan fibrosis lanjut, seperti diabetes tipe 2, riwayat keluarga sirosis, dan adanya alel risiko genetik utama. Dysbiosis usus juga tampaknya meningkatkan risiko penyakit hati berlemak lanjut, katanya.
Uji klinis di masa depan dapat berfokus pada pilihan terapi untuk pasien dengan fibrosis lanjut, terutama mereka dengan sirosis yang menghadapi peningkatan risiko komplikasi dan kematian terkait hati.
Dr. Fernando Bril
“Karena pasien ini seringkali dikeluarkan dari uji coba terkontrol acak awal, kami memiliki informasi yang jauh lebih sedikit tentang cara mengatasi obesitas, diabetes tipe 2, dan NASH pada pasien ini,” Fernando Bril, MD, seorang dokter-ilmuwan yang berfokus pada penelitian terkait NASH. di University of Alabama di Birmingham, kepada Medscape Medical News.
Bril, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, menulis tajuk rencana pendamping di jurnal tersebut.
Pasien dengan sirosis terkait NASH mungkin telah berkembang ke titik penyakit di mana regresi fibrosis mungkin lebih sulit dicapai, katanya.
“Ini menekankan bahwa diagnosis dini pasien dengan NASH sangat penting,” katanya.
Oleh karena itu, penyedia perawatan primer, ahli endokrin, dan ahli diabetes perlu memiliki ambang batas yang rendah untuk mencurigai penyakit hati pada pasien dengan kelebihan berat badan, obesitas, dan/atau diabetes tipe 2. Hanya ini yang memungkinkan untuk memulai terapi lebih awal, yang dapat menunda perkembangannya. penyakit liver.”
Dalam penelitian lebih lanjut, peneliti mungkin ingin mempertimbangkan kurangnya resolusi NASH, hasil yang mungkin disebabkan oleh penelitian ini kurang kuat, catat Bril. Kecenderungan resolusi dalam penelitian ini tampak serupa dengan perbaikan yang terlihat pada pasien NASH tanpa sirosis dalam penelitian lain, katanya. Penurunan berat badan dan peningkatan kontrol diabetes pada kelompok ini juga menjanjikan.
“Sementara seorang puritan mungkin bersikeras bahwa ini adalah studi negatif untuk hasil histologis, penting untuk mencatat hasil positif dalam banyak hasil sekunder,” katanya. “Meningkatkan risiko kardiometabolik pada pasien ini sangat penting karena masih banyak yang meninggal karena penyakit kardiovaskular dan bukan karena komplikasi terkait hati.”
Pada saat yang sama, penting untuk dicatat bahwa NASH tidak dapat disederhanakan sebagai “masalah berat,” kata Bril. Penurunan berat badan yang signifikan dalam penelitian ini tidak menghasilkan perbaikan histologis, yang berarti diperlukan strategi lain untuk mengobati penyakit tersebut.
“Hasil negatif dari penelitian ini menekankan bahwa monoterapi mungkin tidak cukup untuk memperbaiki NASH dan fibrosis hati,” katanya. “Dengan cara yang sama kami mengobati diabetes tipe 2 dan hipertensi dengan terapi kombinasi, kami perlu mempertimbangkan pendekatan serupa untuk pasien dengan NASH.”
Studi ini disponsori oleh Novo Nordisk, yang memproduksi semaglutide. Penulis menyatakan pendanaan hibah, biaya pembicara, dan peran konsultan dengan banyak perusahaan farmasi. Bril tidak memiliki pengungkapan yang relevan.
Lancet Gastroenterol Hepatol. Diterbitkan online 16 Maret 2023. Teks lengkap
Carolyn Crist adalah jurnalis kesehatan dan medis yang melaporkan studi terbaru untuk Medscape, MDedge, dan WebMD.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube