Anak-anak dengan neuroblastoma berisiko tinggi berhasil diobati dengan terapi sel T chimeric antigen receptor (CAR) generasi ketiga, dengan tingkat respons yang tinggi dan sedikit efek samping yang serius, mengungkapkan hasil uji coba fase 1-2 GD2CAR01.
Neuroblastoma adalah tumor padat paling umum di luar tengkorak pada anak-anak dan menyumbang 11% dari semua kematian akibat kanker anak, kata penulis, dipimpin oleh Francesca Del Bufalo, MD, Departemen Hematologi Anak, Rumah Sakit Anak Bambino Gesù, Roma, Italia.
Selain itu, hampir setengah dari pasien yang baru didiagnosis memiliki penyakit berisiko tinggi, memberi mereka kelangsungan hidup bebas peristiwa 5 tahun hanya 40% -50%. Kelangsungan hidup jangka panjang di antara mereka yang gagal dalam terapi lini pertama adalah serendah 5%-10%, kata mereka.
Seperti studi sebelumnya dengan antibodi monoklonal yang menargetkan GD2 disialoganglioside telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup pada pasien berisiko tinggi, studi saat ini meneliti dampak sel T CAR penargetan GD2 generasi ketiga pada lebih dari 25 anak dengan neuroblastoma berat yang diobati sebelumnya.
Hasilnya menunjukkan tingkat respons keseluruhan lebih dari 60%, dengan kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun mencapai 60% pada mereka yang menerima dosis yang dianjurkan, dan kelangsungan hidup bebas kejadian pada 3 tahun sebesar 36%. Secara keseluruhan, sebagian besar efek samping yang merugikan adalah ringan, tim melaporkan.
Sel T CAR juga mengandung apa yang disebut gen bunuh diri sebagai sakelar pengaman, dan jika ini diperlukan, pemberian obat yang menargetkan sakelar menyebabkan penghapusan sel secara cepat.
Studi ini diterbitkan dalam edisi 6 April di New England Journal of Medicine.
“Temuan kami menunjukkan bahwa GD2-CART01 dapat menginduksi pemberantasan penyakit secara berkelanjutan pada sebagian pasien dengan neuroblastoma yang kambuh atau refrakter,” kata para peneliti.
Memperhatikan bahwa pengobatan itu “layak dan aman,” mereka menambahkan: “Penelitian sedang dilakukan untuk menilai peran GD2-CART01 dalam pengobatan multimodal neuroblastoma berisiko tinggi.”
Mengapa Beberapa Pasien Tidak Menanggapi?
Dalam tajuk rencana pendamping, Oladapo O. Yeku, MD, PhD, dan Dan L. Longo, MD, Mass General Cancer Center, Boston, menyambut baik hasil tersebut tetapi menyoroti bahwa “memahami mekanisme resistensi pada pasien yang tidak memiliki respons dapat memberikan wawasan untuk desain uji klinis masa depan.”
“Karena tumor dari semua pasien menyatakan GD2 sebelum pengobatan, kehilangan antigen atau mutasi merupakan salah satu potensi resistensi,” saran mereka, meskipun mereka menunjukkan bahwa dalam uji coba saat ini nonresponder mempertahankan ekspresi GD2, yang membuka serangkaian pertanyaan. tentang mekanisme yang mendasari.
“Sejauh mana tumor pasien mempertahankan lingkungan imunosupresif dan apakah ini memengaruhi kemanjuran GD2-CART01 autologus tidak diketahui,” komentar Yeku dan Longo.
“Pemahaman yang bernuansa tentang hal ini dan mekanisme potensial lain dari kegagalan pengobatan dapat mengatur panggung untuk terapi kombinasi yang dirancang secara rasional dan disesuaikan di masa depan,” tambah mereka.
Detail Studi
Studi GD2-CART01 dilakukan pada pasien dengan neuroblastoma risiko tinggi yang kambuh atau refrakter berusia 1-25 tahun.
Bagian fase 1 dari uji coba ini dirancang sebagai studi penemuan dosis. Fase 2 menguji kemanjuran dosis yang dianjurkan selama fase ekspansi dan termasuk pasien dengan penyakit metastatik dan amplifikasi MYCN, menunjukkan penyakit berisiko tinggi, yang telah menyelesaikan pengobatan lini pertama.
Pasien diberi dosis tunggal GD2-CART01, yang termasuk gen untuk caspase 9 yang dapat diinduksi (iC9) untuk memungkinkan sel yang ditransfer secara adopsi dibunuh jika efek toksik yang berbahaya diamati.
Dua puluh tujuh pasien terdaftar dan menerima pengobatan antara Januari 2018 dan Oktober 2021. Usia rata-rata mereka adalah 6,7 tahun, dan dua pertiga (67%) adalah laki-laki. Dua puluh enam persen pasien memiliki amplifikasi MYCN.
Jumlah rata-rata perawatan sebelumnya adalah tiga, dengan kisaran satu sampai enam. Sekitar setengah dari pasien (52%) telah menerima antibodi monoklonal anti-GD.
Saat pendaftaran, 44% pasien adalah pengobatan refrakter, dan 51% telah kambuh.
Tim melaporkan bahwa sel T CAR berhasil diproduksi pada semua pasien, dan setelah bagian fase 1 dari uji coba, di mana tidak ada efek toksik yang membatasi dosis, dosis yang dianjurkan dipilih dari 10 x 106 sel T positif CAR. per kg.
Meskipun sindrom pelepasan sitokin dilaporkan pada 74% pasien, namun ringan pada 95% kasus. Hanya satu pasien yang mengalami komplikasi tingkat 3, yang sembuh dengan cepat setelah pemberian tocilizumab.
Salah satu peserta mengembangkan kondisi kesadaran yang berubah, yang kemudian terbukti disebabkan oleh pendarahan otak. Pasien menerima dua infus rimiducid untuk menginduksi caspase 9 dan menghancurkan GD2-CART01 yang ditransfer secara adopsi, yang menghasilkan penghapusan cepat sel T CAR.
Yang terpenting, hasil menunjukkan bahwa sel T CAR yang ditargetkan GD2 dapat dideteksi dalam darah perifer 96% pasien hingga 30 bulan setelah infus, dengan persistensi rata-rata 3 bulan.
Sebuah tanggapan diamati pada 17 (dari 27) anak. Tingkat respons keseluruhan adalah 63% dalam penelitian ini; 33% pasien memiliki respon lengkap dan 30% memiliki respon parsial. Di antara mereka yang menerima dosis sel T CAR yang direkomendasikan, kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun adalah 60% dan kelangsungan hidup bebas kejadian adalah 36%.
Studi ini didukung oleh hibah dari Kementerian Kesehatan Italia dan lainnya. Bellicum Pharmaceuticals menyumbangkan rimiducid untuk uji coba tersebut. Del Bufalo dan sebagian besar rekan penulis melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan. Longo adalah wakil editor New England Journal of Medicine. Yeku telah melaporkan hubungan dengan Ascendis, Avenge Bio, Celldex, Duality Biologics, GIMV, Immunocore, MSD, Pionyr, ProfoundBio, dan TigaTx.
N Engl J Med. 2023;388:1284-95, 1328-1331. Abstrak, Redaksi
Untuk lebih banyak dari Onkologi Medscape, bergabunglah dengan kami di Twitter dan Facebook.