Bukti lebih lanjut bahwa mikrobioma usus memengaruhi perkembangan penyakit kardiovaskular, khususnya gagal jantung, telah muncul dalam sebuah laporan baru.
Studi ini secara langsung mengaitkan peningkatan kadar phenylacetylglutamine (PAG), produk sampingan yang dibuat saat mikroba di usus memecah protein makanan, dengan peningkatan risiko dan keparahan gagal jantung. Ini mengikuti penelitian sebelumnya yang juga mengaitkan peningkatan kadar PAG dengan risiko infark miokard (MI) yang lebih tinggi, stroke, dan kematian.
“Penelitian ini meningkatkan kemungkinan yang menarik bahwa mikrobioma usus dapat menjadi peserta, dan dengan demikian menjadi target yang menarik untuk, terapi baru untuk pengelolaan gagal jantung,” tulis penulis laporan tersebut, yang diterbitkan secara online pada 16 Desember di Circulation. : Gagal jantung.
“Penelitian ini memperluas pengetahuan kita tentang bagaimana mikroba usus berkontribusi terhadap penyakit kardiovaskular,” kata penulis senior Stanley Hazen, MD, PhD, ketua Departemen Ilmu Kardiovaskular dan Metabolik di Klinik Cleveland, Ohio, kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.
“Apa yang kita makan adalah satu-satunya faktor lingkungan terbesar yang kita alami. Bagaimana kita mengalaminya dari orang ke orang berkaitan dengan filter mikrobioma usus kita,” katanya. “Studi kami menunjukkan bahwa individu yang memiliki mikrobioma yang cenderung membuat PAG akan berisiko lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular, terutama gagal jantung.”
Hazen menjelaskan bahwa kelompoknya sebelumnya telah mengidentifikasi PAG sebagai jalur baru potensial yang berkontribusi terhadap risiko residual penyakit kardiovaskular terlepas dari faktor risiko tradisional.
Studi sebelumnya menunjukkan bahwa tingkat PAG yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko MI, stroke, dan kematian di masa depan, bahwa PAG dalam model praklinis menumbuhkan potensi trombosis, dan bahwa PAG berinteraksi dengan reseptor beta-adrenergik, catatnya. “Menyadari bahwa reseptor beta-adrenergik memainkan peran penting dalam gagal jantung, kami ingin mempelajari PAG pada gagal jantung dan pada orang yang berisiko mengalami gagal jantung.”
Untuk studi saat ini, para peneliti memeriksa hubungan antara kadar plasma PAG dan gagal jantung, fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF), dan peptida natriuretik tipe pro-B N-terminal (NT-proBNP) dalam dua kohort independen pasien yang menjalani angiografi koroner. di pusat rujukan tersier. Mereka terdiri dari kohort penemuan awal US dari 3256 pasien dan validasi kohort Eropa dengan 829 pasien.
Dalam kedua kohort, kadar PAG yang bersirkulasi bergantung pada dosis yang dikaitkan dengan adanya gagal jantung dan penanda keparahan – penurunan LVEF dan peningkatan NT-proBNP – terlepas dari faktor risiko tradisional dan fungsi ginjal.
Studi kelompok yang menggunakan sel-sel dari tikus menunjukkan bahwa PAG dan pasangan murine-nya, phenylacetylglycine, secara langsung mendorong fenotipe yang relevan dengan gagal jantung. Mereka termasuk penurunan kontraksi sarkomer kardiomiosit dan ekspresi gen peptida natriuretik tipe-B dalam kultur kardiomioblas dan jaringan atrium murine.
“Kami menemukan bahwa peningkatan kadar PAG merupakan faktor risiko yang sangat kuat untuk perkembangan gagal jantung, dan untuk tingkat keparahan gagal jantung. Kami juga melaporkan studi praklinis yang menunjukkan bahwa PAG memiliki efek inotropik negatif yang melemahkan peningkatan yang diinduksi norepinefrin. kontraksi kardiomiosit dan eksplan jaringan ventrikel manusia,” kata Hazen.
“PAG menggeser kerentanan untuk mengembangkan gagal jantung secara signifikan. Ini memengaruhi cara kita merasakan nada simpatik,” tambahnya.
“Di dunia gagal jantung, peran mikrobioma sebelumnya dianggap sebagian besar terlibat dengan edema dinding usus, menyebabkan peningkatan kebocoran usus dan dengan demikian menyebabkan peradangan sistemik dan berpotensi merusak remodeling,” jelas Hazen.
“Itu terjadi, saya yakin. Tapi ini berbeda – lebih halus. Ini adalah molekul spesifik yang bekerja pada reseptor spesifik, yang tampaknya secara langsung mendorong banyak fenotipe yang terkait dengan gagal jantung.”
Memperhatikan bahwa senyawa lain yang diproduksi oleh mikrobioma, trimetilamina-N-oksida (TMAO), juga dikaitkan dengan peningkatan risiko berbagai kondisi kardiovaskular, Hazen mengatakan kemungkinan akan ada lebih banyak zat yang berasal dari mikrobioma usus. akan ditemukan untuk mempengaruhi penyakit kardiovaskular.
“Selaput usus adalah organ endokrin terbesar dalam tubuh. Ini menghasilkan banyak zat molekul kecil bioaktif yang berbeda. Kami memiliki reseptor yang mengenali senyawa ini. Manipulasi mikrobioma usus adalah strategi baru dalam pengobatan,” komentarnya.
Langkah selanjutnya dalam penelitian ini adalah mengidentifikasi mikroba mana dan enzimnya yang membuat PAG dan mengembangkan obat yang memblokirnya. Hazen mengatakan tim risetnya telah mengembangkan obat yang menghambat pembentukan TMAO dan telah menunjukkan manfaat dalam model praklinis penyakit kardiovaskular.
“Kami masih memiliki banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Kami dapat berspekulasi, tetapi kami belum memiliki data tentang memblokir pembentukan PAG dengan inhibitor. Kami perlu melakukan penelitian di mana kami mengubah kadar zat ini dalam tubuh,” Hazen dicatat. “Saya sangat percaya bahwa mikrobioma usus adalah situs yang dapat ditargetkan secara farmakologis, sama seperti reaksi enzim lainnya dalam tubuh kita.”
Dia juga mengusulkan bahwa mungkin lebih mudah untuk mengembangkan obat yang menargetkan microbiome daripada obat yang memiliki target lain, karena obat tersebut tidak harus diserap secara sistemik dan dengan demikian mungkin memiliki profil keamanan yang lebih baik.
“Obat yang menargetkan microbiome dapat bertahan di usus sehingga memiliki potensi efek samping yang lebih sedikit daripada obat yang diserap secara sistemik,” tambah Hazen. “Kami tidak ingin menggunakan antibiotik, karena itu akan membunuh microbiome. Kami hanya ingin menghambat reaksi tertentu.”
Bisakah Perubahan Diet Membantu?
Dalam tajuk rencana pendamping, Ayodeji Awoyemi, MD, PhD, Johannes R. Hov, MD, PhD, dan Marius Trøseid, MD, PhD, Rumah Sakit Universitas Oslo, Norwegia, menulis bahwa PAG tampak seperti biomarker yang menjanjikan pada penyakit kardiovaskular, termasuk gagal jantung. , dan penelitian ini “dengan baik menunjukkan bahwa PAG bisa menjadi target terapi potensial pada gagal jantung.”
Editorial, menunggu pengembangan strategi farmasi untuk menargetkan PAG, menanyakan apakah pasien dengan gagal jantung harus disarankan untuk menghindari makanan yang kaya fenilalanin, prekursor PAG, untuk menghindari tingkat PAG yang tinggi.
Mereka mencatat bahwa aspartam pemanis buatan, peptida kaya fenilalanin, baru-baru ini dilaporkan terkait dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Mereka juga menunjukkan bahwa makanan berdasarkan protein hewani tampaknya bertindak sebagai pendahulu untuk PAG dan TMAO.
“Meskipun menjanjikan, kami masih membutuhkan penelitian lebih lanjut yang mengeksplorasi penggunaan PAG sebagai biomarker pada gagal jantung, tetapi juga pada populasi lain, serta karakterisasi eksperimental lebih lanjut dari molekul dan pengaruhnya,” tulis Awoyemi dan rekan.
Mereka mencatat bahwa reseptor adrenergik tidak eksklusif untuk sistem kardiovaskular, yang disorot oleh fakta bahwa PAG baru-baru ini dikaitkan dengan risiko berkembangnya kanker prostat yang mematikan, kemungkinan melalui efek pensinyalan beta-adrenergik pada sel kanker.
“Penelitian ini memberikan bukti yang menggembirakan bahwa PAG bisa menjadi lebih dari sekadar pengamat yang tidak bersalah dalam gagal jantung,” kata para editorialis. “Untuk lebih memperkuat kasus ini, diperlukan agen farmakologis yang efektif untuk memblokir atau menurunkan kadar PAG, untuk menguji efek blokade tersebut pada remodeling jantung dan akhirnya prognosis.”
Studi ini didukung oleh hibah dari National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements, dan Foundation Leducq. Hazen disebut sebagai penemu bersama pada paten yang tertunda dan dikeluarkan yang dipegang oleh Klinik Cleveland terkait dengan diagnostik dan terapi kardiovaskular dan merupakan konsultan berbayar yang sebelumnya untuk Procter & Gamble dan saat ini dengan Zehna Therapeutics. Dia juga telah menerima dana penelitian dari Procter & Gamble, Zehna Therapeutics‚, dan Roche Diagnostics, serta berhak menerima pembayaran royalti untuk penemuan atau penemuan terkait diagnostik atau terapi kardiovaskular dari Cleveland HeartLab, anak perusahaan yang sepenuhnya dimiliki oleh Quest Diagnostics, Procter & Gamble‚ dan Zehna Terapi. Editorialis telah mengungkapkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Gagal Jantung Sirkular. Diterbitkan online 16 Desember 2022. Abstrak, Editorial
Lebih lanjut dari heart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.