Catatan editor: Temukan berita dan panduan COVID-19 terbaru di Pusat Sumber Daya Coronavirus Medscape.
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) dan Biro Sensus AS memperkirakan bahwa 6,1% populasi orang dewasa AS hidup dengan COVID lama, dengan jutaan lainnya melemah di seluruh dunia. Permintaan untuk perawatan substansial sangat besar, tetapi urgensi untuk mendanai dan memulai berbagai uji klinis yang diperlukan belum memenuhi tingkat keparahan masalah.
Sementara uji coba perlahan-lahan mulai terjadi, pilihan pengobatan dan desain uji coba memerlukan nuansa penting dan pemahaman tentang penyakit yang menyerang virus, dan beberapa kelompok penelitian membuat uji coba kuat yang sepenuhnya mencerminkan kompleksitas lanskap ini.
Artikel ini bertujuan untuk membagikan pertimbangan utama dan praktik terbaik yang penting untuk keberhasilan uji coba ini. Rekomendasi ini mengakui bahwa kira-kira setengah dari pasien COVID lama memiliki myalgic encephalomyelitis/sindrom kelelahan kronis (ME/CFS) onset baru dan disautonomia dari COVID, yang harus berada di garis depan dalam cara uji coba dirancang dan dilakukan, dan juga didasarkan pada hipotesis saat ini tentang patofisiologi Long Covid.
1: Obat-obatan yang Diusulkan Para Ahli Bidang Postviral Harus Diprioritaskan
Lebih dari 50 obat untuk kondisi awal virus seperti ME/CFS, disautonomia, AIDS, dan lainnya telah menunggu selama bertahun-tahun untuk diuji coba, tetapi belum memiliki dana untuk melakukannya.
Pengobatan yang diusulkan oleh para ahli dalam penyakit yang menyerang virus (seperti ME/CFS dan disautonomia) harus diprioritaskan, karena peneliti luar tidak terbiasa dengan bidang ini dan kemungkinan pilihan pengobatannya.
2: Obat-obatan yang Menargetkan Berbagai Mekanisme Harus Diuji Coba
Perawatan yang harus diuji coba meliputi antikoagulan/antiplatelet untuk fungsi pembekuan dan vaskular, imunomodulator termasuk penghambat JAK-STAT, antivirus spesifik COVID dan antivirus terhadap virus herpes yang diaktifkan kembali (Valcyte, Valacyclovir, vaksin EBV).
Pilihan lain termasuk resep penstabil sel mast (ketotifen, cromolyn sodium), obat yang mengatur aktivasi mikroglial (naltrexone dosis rendah, aripiprazole dosis rendah), obat anti-CGRP, beta-blocker, dan imunoglobulin intravena.
Lainnya termasuk obat yang menargetkan disfungsi mitokondria, ivabradine, Mestinon, penghambat DRP-1, suplemen yang menunjukkan keberhasilan dalam komunitas pasien termasuk laktoferin, ubiquinone, dan nattokinase, terapi yang menargetkan disfungsi glymphatic/lymphatic, terapi microbiome, dan peptida terapeutik.
3: Gunakan Subtipe Long COVID yang Sesuai
Long COVID adalah istilah umum yang mencakup beberapa kondisi dan gejala yang baru muncul dan memburuk setelah COVID. Kira-kira setengah dari pasien COVID jangka panjang kemungkinan memenuhi kriteria ME/CFS dan/atau disautonomia. Orang lain mungkin menderita diabetes baru, peristiwa pembekuan besar, kerusakan paru-paru, gangguan neurologis, kehilangan bau atau rasa, dan manifestasi lainnya.
Pasien dalam kategori yang berbeda cenderung memiliki respons yang berbeda terhadap pengobatan. Sangat penting untuk mengidentifikasi subtipe yang sesuai untuk setiap percobaan, idealnya melakukan analisis terperinci untuk mengidentifikasi perawatan yang paling berhasil, dan tidak, untuk setiap subtipe.
4: Perawatan Perilaku, Terutama Yang Telah Membahayakan Populasi Serupa, Tidak Boleh Diadili
Perawatan perilaku termasuk olahraga, terapi latihan bertahap (GET), dan terapi perilaku kognitif (CBT) tidak boleh diujicobakan, apalagi diprioritaskan, untuk Long COVID.
Pada pasien dengan postexertional malaise (PEM), salah satu gejala COVID panjang yang paling umum, olahraga secara aktif berbahaya dan menyebabkan pola metabolisme disfungsional, gagal jantung preload, gangguan ekstraksi oksigen sistemik, dan banyak lagi. GET dan CBT telah gagal pada populasi yang sama, dan olahraga secara eksplisit dikontraindikasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, Institut Nasional Inggris untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan, CDC, dan organisasi lainnya.
Sumber daya seharusnya digunakan untuk berbagai obat yang belum menjalani uji klinis secara memadai.
5: Tes PCR dan Antibodi Tidak Boleh Digunakan sebagai Kriteria Inklusi bagi Peserta Uji Coba
Diperkirakan hanya 1%-3% kasus pada gelombang pertama COVID yang didokumentasikan, dan CDC memperkirakan hanya 25% kasus hingga September 2021 yang didokumentasikan. Demikian pula, tes antibodi tidak dapat diandalkan untuk menentukan infeksi masa lalu, karena kira-kira sepertiga pasien tidak mengalami serokonversi, dan proporsi yang sama mengalami seroversi dalam beberapa bulan. Menggunakan tes PCR dan antibodi untuk menentukan siapa yang harus dimasukkan dalam uji klinis membatasi siapa yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian, terutama mereka yang telah sakit lebih lama. Selain itu, mayoritas dari mereka yang mengalami serorevert adalah wanita, jadi menggunakan tes antibodi untuk inklusi menimbulkan bias seleksi dan mungkin melewatkan mekanisme fungsi sistem kekebalan yang merupakan bagian dari long COVID.
Tes PCR juga memiliki tingkat negatif palsu yang tinggi dan mengharuskannya dalam penelitian mengecualikan orang dengan viral load lebih rendah dengan COVID lama, yang akan mengacaukan temuan.
Masalah dengan pengujian ini juga menyebabkan orang yang terinfeksi COVID secara tidak sengaja dimasukkan dalam kelompok kontrol, yang sepenuhnya merusak kredibilitas temuan penelitian.
6: Sertakan Grup Pembanding
Ada beberapa diagnosis umum yang terjadi pada orang dengan COVID lama, termasuk ME/CFS, sindrom takikardia ortostatik postural, neuropati serat kecil, sindrom aktivasi sel mast, dan sindrom Ehlers-Danlos.
Mengidentifikasi orang-orang dengan kondisi ini dalam kelompok uji coba meningkatkan penelitian di semua bidang, menguntungkan semua kelompok, dan membantu mengklarifikasi jenis pasien yang paling diuntungkan dari pengobatan tertentu.
7: Identifikasi Titik Akhir yang Tepat; Hindari Yang Salah
Meskipun pemahaman kita tentang patofisiologi long COVID masih berkembang, masih mungkin untuk melakukan uji klinis dengan mengidentifikasi titik akhir yang kuat dan ukuran hasil.
Beberapa alat telah dirancang untuk kondisi awal virus dan harus digunakan bersamaan dengan titik akhir lainnya. Malaise pasca aktivitas dan gejala otonom, yang merupakan beberapa gejala COVID panjang yang paling umum, masing-masing dapat diukur dengan DSQ-PEM dan COMPASS-31 yang tervalidasi. Alat untuk uji coba disfungsi kognitif harus menangkap jenis gangguan yang spesifik dan umum, seperti kecepatan pemrosesan.
Titik akhir harus berdampak tinggi dan bertujuan untuk perbaikan besar yang memiliki signifikansi klinis daripada perbaikan kecil yang tidak memiliki signifikansi klinis.
Tes obyektif harus digabungkan jika memungkinkan; beberapa yang perlu dipertimbangkan termasuk fungsi sel pembunuh alami, aliran darah serebral, fungsi sel-T, tingkat virus herpes yang diaktifkan kembali, tingkat laktat darah, dan gumpalan mikro, saat pengujian tersedia.
Hasil kesehatan mental tidak boleh menjadi titik akhir utama, kecuali jika uji coba menargetkan kondisi kesehatan mental tertentu karena COVID (misalnya, gangguan dysphoric pramenstruasi).
Jika kondisi kesehatan mental dilacak secara sekunder, sangat penting untuk tidak menggunakan kuesioner yang menyertakan gejala fisik seperti kelelahan, sulit berkonsentrasi, sulit tidur, atau jantung berdebar, karena ini secara artifisial meningkatkan skor depresi dan kecemasan pada responden yang sakit kronis. Alat yang menyertakan gejala fisik (PHQ-9, Beck Anxiety Inventory, Beck Depression Inventory) dapat diganti dengan skala seperti subskala PHQ-2, GAD-7, HADS, atau PROMIS-29.
Karena sitokin tertentu dan penanda inflamasi lainnya dapat menurun secara alami dari waktu ke waktu tanpa peningkatan yang sesuai pada subtipe ME/CFS, kehati-hatian harus dilakukan saat menggunakan sitokin sebagai titik akhir.
8: Pertimbangkan Pendaftaran dan Tujuan dengan Hati-hati
Sebagian orang dengan COVID lama akan pulih pada bulan-bulan awal setelah terinfeksi. Idealnya, uji klinis terutama akan mempelajari perawatan pada pasien yang telah sakit selama 6 bulan atau lebih, karena beberapa pemulihan alami akan terjadi sebelumnya yang dapat membuat studi bias.
Tetapi jika sumber daya melimpah, uji coba juga ideal untuk melihat apakah perawatan dapat membantu pasien di bulan-bulan awal pulih dan mencegah perkembangan ke tahap selanjutnya.
9: Melacak Durasi Penyakit Sangat Penting
Penelitian dari ME/CFS menunjukkan bahwa mungkin ada perubahan kekebalan dalam beberapa tahun pertama penyakit, di mana sitokin menurun tanpa ada perubahan yang sesuai dalam perbaikan gejala.
Karena ini dan kemungkinan penanda lain mengikuti pola yang sama, durasi penyakit harus menjadi fitur inti dari semua analisis dan desain percobaan. Hasil uji coba harus dirancang untuk menjawab pertanyaan apakah pengobatan membantu pasien pada durasi penyakit yang berbeda.
10: Prioritaskan Populasi Pasien yang Kecil Kemungkinan Sembuh Tanpa Intervensi
Beberapa fenotipe COVID yang panjang tampaknya cenderung pulih tanpa intervensi. Uji coba harus berhati-hati untuk fokus pada populasi pasien ini, termasuk mereka yang memiliki gejala neurologis dan yang memenuhi kriteria ME/CFS.
11: Akun untuk Sifat Kambuh/Remisi
Ukuran hasil perlu dinilai dengan cara yang dapat membedakan remisi sementara, yang merupakan bagian dari perjalanan alami penyakit, dari penyembuhan permanen.
Faktor-faktor yang dapat berkontribusi pada sifat relaps/remisi meliputi malaise fisik dan kognitif pasca aktivitas, perubahan siklus menstruasi, dan perubahan musim.
12: Peserta Uji Coba Harus Mencerminkan Keanekaragaman Populasi Long COVID
Demografi tertentu lebih mungkin terpengaruh oleh COVID akut dan panjang dan perlu direkrut secara tepat dan tercermin dalam penelitian, termasuk dalam keterlibatan pasien.
Uji coba harus mencakup sejumlah besar komunitas Hispanik/Latin, Kulit Hitam, dan masyarakat adat, populasi queer dan transgender, serta wanita. Materi percobaan dan desain perlu memasukkan keragaman bahasa selain keragaman ras/etnis.
Lebih dari 75% kasus COVID lama terjadi setelah kasus akut ringan; peneliti klinis harus memastikan bahwa pasien yang tidak dirawat di rumah sakit merupakan sebagian besar peserta uji coba.
13: Memanfaatkan Keterlibatan Pasien yang Bermakna, Terutama dalam Seleksi Perawatan dan Desain Studi
Keterlibatan pasien yang bermakna berarti melibatkan banyak pasien di setiap langkah proses uji coba, mulai dari pemilihan pengobatan hingga desain penelitian hingga analisis hingga komunikasi hasil.
Pengalaman pasien sangat berharga dan berisi informasi yang mungkin tidak diketahui oleh peneliti, termasuk sifat dan pola penyakit, wawasan tentang kemungkinan perawatan, dan hambatan dokumentasi dan perawatan yang juga dapat memengaruhi penelitian. Memanfaatkan pengalaman pasien tersebut akan membuat pencobaan menjadi lebih kuat.
Secara keseluruhan, lanskap uji klinis COVID yang panjang sudah siap untuk ditemukan, dan peneliti yang memilih untuk menempuh jalur ini akan sangat diapresiasi oleh komunitas pasien.
Hannah Davis adalah peneliti pasien COVID yang sudah lama dan salah satu pendiri dari Patient-Led Research Collaborative, sebuah organisasi yang mempelajari efek jangka panjang dari COVID.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn.