Prakiraan Data Baru Lebih Banyak Inhibitor PDE4 Oral untuk Psoriasis

ORLEAN BARU — Untuk pengobatan psoriasis plak, penghambat fosfodiesterase-4 (PDE4) oral baru mencapai tingkat respons yang tinggi dibandingkan dengan plasebo, menurut hasil uji klinis fase 2 yang dipresentasikan sebagai pemutus akhir pada pertemuan tahunan Akademi Dermatologi Amerika.

Dr Lars French

Data fase 2b, yang mendorong uji coba fase 3, menunjukkan bahwa obat, yang disebut orismilast, “merupakan tambahan baru yang potensial untuk armamentarium psoriasis,” lapor Lars E. French, MD, profesor dan ketua, Departemen Dermatologi, Ludwig Universitas Maximilian Munich, Jerman.

Pada sesi yang sama, temuan dari penelitian lain mendukung penggunaan roflumilast oral (Daliresp dan generik) di luar label, penghambat PDE4 yang disetujui untuk penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) berat. Satu-satunya penghambat PDE4 dengan indikasi psoriasis adalah roflumilast, disetujui sebagai krim, dan apremilast (Otezla), disetujui sebagai terapi oral.

Tahap 2 Studi Orismilast

Dalam uji coba orismilast, French mengaitkan kemanjuran yang diamati dengan potensi orismilast pada subtipe B dan D dari PDE4 yang terkait dengan peradangan. Salah satu petunjuknya adalah bahwa subtipe spesifik ini diekspresikan secara berlebihan pada kulit pasien dengan psoriasis atau dermatitis atopik.

“Jika dibandingkan dengan apremilast, orismilast setidaknya 2 hingga 5 kali lipat lebih kuat pada semua isoform PDE4 dan hingga 39 kali lebih kuat pada beberapa isoform PDE4 B dan D,” kata French, mengacu pada temuan praklinis pada keseluruhan manusia. darah dan sel darah dan dalam model tikus peradangan kronis.

Kemanjuran orismilast dalam formulasi oral lepas cepat sebelumnya ditunjukkan dalam uji coba fase 2a, tetapi penelitian terbaru menguji formulasi orismilast lepas landas yang dimodifikasi untuk menguji potensinya dalam meningkatkan tolerabilitas.

Dalam studi tersebut, 202 pasien dewasa dengan psoriasis sedang hingga berat (Indeks Keparahan Area Psoriasis [PASI] skor ≥12) secara acak diberikan salah satu dari tiga dosis orismilast atau plasebo. Masing-masing dari tiga dosis – 20 mg, 30 mg, atau 40 mg – diberikan dua kali sehari. Titik akhir primer adalah perubahan skor PASI pada 16 minggu. Titik akhir sekunder termasuk respons PASI-75 (menandakan izin 75%) dan keamanan.

Sehubungan dengan plasebo, yang dikaitkan dengan peningkatan PASI sebesar 17%, ketiga dosis orismilast yang diuji lebih unggul dalam hal ketergantungan dosis. Tingkat respons masing-masing adalah 53%, 61%, dan 64% untuk dosis 20 mg, 30 mg, dan 40 mg dua kali sehari.

Peningkatan PASI berlangsung cepat, kata French. Pada 4 minggu, skor PASI naik dari awal hampir 40% untuk mereka yang menggunakan semua dosis orismilast, yang lebih dari dua kali lipat peningkatan pada kelompok plasebo.

Dalam analisis intention-to-treat dengan data yang hilang dihitung sebagai nonresponder, proporsi pasien yang mencapai skor PASI-75 pada 16 minggu adalah 39%, 49%, 45%, dan 17%, dalam 20-mg, 30-mg , 40 mg, dan kelompok plasebo, masing-masing. Proporsi pasien yang mengalami pembersihan kulit lengkap atau hampir lengkap yang ditentukan oleh PASI-90 masing-masing adalah 24%, 22%, 28%, dan 8%.

Profil efek samping konsisten dengan inhibitor PDE4 lainnya. Efek samping yang paling umum termasuk keluhan gastrointestinal, seperti diare dan mual, serta sakit kepala dan pusing. Tetapi sebagian besar dari kejadian ini adalah tingkat rendah, dan sebagian besar terbatas pada 4 minggu pertama pengobatan, yang merupakan pola yang dilaporkan dengan penghambat PDE4 lainnya pada psoriasis dan penyakit peradangan kronis lainnya, seperti COPD, menurut French.

“Tidak ada penghentian untuk efek samping terkait pengobatan pada kelompok yang menerima dosis 20 mg atau 30 mg,” French melaporkan. Hanya ada dua efek samping yang serius, dan tidak ada yang dianggap oleh peneliti terkait dengan orismilast.

Berdasarkan keuntungan terapeutik yang terbatas tetapi risiko efek samping yang lebih besar pada dosis 40 mg dua kali sehari, “pertanyaannya sekarang adalah apakah akan melanjutkan dengan dosis 20 mg atau 30 mg,” menurut French, yang mengatakan perencanaan uji coba fase 3 sedang berlangsung.

Tahap 2 Kajian Roflumilast

Namun, ini bukan satu-satunya kumpulan data tentang inhibitor PDE4 oral yang disajikan sebagai pemecah keterlambatan pada pertemuan AAD. Untuk dokter yang mencari alternatif apremilast yang lebih cepat dan lebih murah, studi lain menunjukkan bahwa penggunaan roflumilast oral di luar label adalah pilihan.

Dalam percobaan yang dimulai oleh peneliti, multisenter, double-blind, terkontrol plasebo yang dilakukan di Denmark, tingkat respons terhadap roflumilast oral pada 24 minggu, termasuk respons yang jelas atau hampir jelas, berada pada urutan umum yang sama besarnya seperti yang terlihat. dalam studi orismilast, lapor Alexander Egeberg, MD, PhD, profesor dermatologi, University of Copenhagen, Denmark.

“Pada 24 minggu, 21,7% telah mencapai PASI-90, dan 8,7% mencapai PASI-100,” kata Egeberg.

Roflumilast oral telah tersedia untuk pengobatan PPOK selama lebih dari 10 tahun dan sekarang tersedia dalam formulasi generik. Studi ini dilakukan secara independen dari keterlibatan perusahaan farmasi mana pun, dan tingkat respons yang tinggi serta risiko efek samping yang rendah menunjukkan bahwa pasien dapat memperoleh manfaat dari penghambat PDE4 dalam bentuk yang sangat murah.

“Roflumilast oral generik lebih murah daripada kopi Starbucks,” kata Egeberg.

Dalam uji coba ini, 46 pasien secara acak diberikan plasebo atau dosis roflumilast yang disetujui PPOK 500 µg sekali sehari. Titik akhir primer adalah perubahan skor PASI dari awal hingga minggu ke-12, yang ditunjukkan oleh Egeberg adalah jangka waktu yang lebih pendek daripada studi pengobatan psoriasis yang khas selama 16 minggu.

Pada minggu ke-12, peningkatan rata-rata PASI adalah 34,8% pada kelompok roflumilast vs 0% pada kelompok plasebo. Pasien kemudian diikuti selama 12 minggu tambahan, tetapi mereka yang diacak ke plasebo dialihkan ke pengobatan aktif. Pada minggu ke 24, pasien yang beralih sebagian besar telah mengejar mereka yang memulai roflumilast untuk peningkatan PASI rata-rata (39,1% vs 43,5%).

Mirip dengan orismilast, roflumilast “umumnya dapat ditoleransi dengan baik,” kata Egeberg. Efek samping konsisten dengan yang terkait dengan penghambat PDE4 dalam uji coba sebelumnya, baik pada psoriasis atau COPD. Hanya ada satu efek samping yang serius, dan tidak dianggap terkait pengobatan. Penghentian untuk efek samping “sangat rendah,” katanya.

Dalam populasi dengan tingkat merokok yang relatif tinggi, Egeberg melaporkan lebih lanjut, fungsi paru-paru membaik, sebuah pernyataan yang awalnya ditafsirkan sebagai lelucon oleh beberapa orang yang menghadiri presentasi. Namun, Egeberg memastikan bahwa fungsi paru dipantau, dan perbaikan objektif dicatat.

Menurut undang-undang Denmark, para penyelidik diminta untuk memberi tahu produsen roflumilast. Terlepas dari hasil penelitian ini, dia tidak mengetahui adanya rencana untuk mencari indikasi roflumilast pada psoriasis, tetapi dia mencatat bahwa obat tersebut sudah tersedia dengan harga murah.

Bagi mereka yang bersedia menawarkan terapi ini di luar label, “Anda dapat mulai menggunakannya besok jika Anda mau,” katanya.

French melaporkan hubungan keuangan dengan Almirall, Amgen, Biotest, Galderma, Janssen Cilag, Leo Pharma, Pincell, Regeneron, UCB, dan terapis UNION, yang menyediakan dana untuk percobaan ini. Egeberg melaporkan hubungan keuangan dengan Eli Lilly, Galderma, Janssen-Cilag, Novartis, dan Pfizer.

Pertemuan Tahunan American Academy of Dermatology (AAD) 2023:
Sesi Riset Terlambat S042. Disajikan 18 Maret 2023.

Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn