Sudah umum digunakan dalam kombinasi untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal (PAH), macitentan dan tadalafil aman dan efektif dalam kombinasi dosis tetap bahkan sebagai terapi lini pertama, menurut uji coba komparatif multisenter acak.
Kombinasi dosis tetap “menghasilkan peningkatan yang sangat signifikan dan ditandai dalam resistensi pembuluh darah paru bila dibandingkan dengan macitentan dan tadalafil sebagai monoterapi,” Kelly Chin, MD, melaporkan pada sesi ilmiah bersama dari American College of Cardiology dan World Heart Federation. .
Pedoman mendorong pengurangan PVR secara cepat
Dalam praktiknya, adalah umum untuk memulai pengobatan dengan macitentan antagonis reseptor endotel (ERA), tadalafil penghambat fosfodiesterase-5 (PDE-5), atau obat lain yang sering digunakan untuk PAH, dan kemudian menambahkan perawatan tambahan, menurut Dr. . Dagu. Dia menunjukkan, bagaimanapun, bahwa pedoman, termasuk yang dikeluarkan bersama oleh European Society of Cardiology dan European Respiratory Society, mendorong eskalasi terapi yang cepat untuk menurunkan resistensi pembuluh darah paru (PVR) dengan cepat.
Secara umum, baik macitentan dan tadalafil dapat ditoleransi dengan baik, tetapi keuntungan dan keamanan dari pengurangan PVR yang cepat ketika ini dimulai bersama dalam satu pil belum pernah dievaluasi sebelumnya dalam uji coba besar. Dalam uji coba fase III double-blind ini, yang disebut A DUE, 187 pasien PAH kelas fungsional II atau III diacak. Studi tiga lengan termasuk pasien naif pengobatan dan pasien yang telah menggunakan dosis stabil (> 3 bulan) ERA atau penghambat PDE5, jelas Dr. Chin, direktur hipertensi paru di UT Southwestern, Dallas.
Pasien naif pengobatan, yang mewakili sekitar 53% dari populasi penelitian, diacak untuk monoterapi macitentan 10 mg, monoterapi tadalafil 40 mg, atau kombinasi pil tunggal dosis tetap yang mengandung keduanya. Jika pada dosis ERA yang stabil pada awal percobaan, pasien diacak untuk 10 macitentan sebagai monoterapi atau kombinasi dosis tetap. Pasien yang memasuki uji coba dengan dosis stabil inhibitor PDE5 diacak menjadi 40 mg tadalafil atau kombinasinya.
PVR berkurang dua kali lipat pada terapi kombinasi
Sehubungan dengan monoterapi macitentan, persentase perubahan dari baseline di PVR dengan rasio rata-rata geometrik, yang merupakan hasil utama, sekitar dua kali lebih tinggi pada kombinasi (45% vs 23%) pada akhir percobaan 16 minggu. Hal ini berarti pengurangan PVR sebesar 29% (rasio bahaya, 0,71; P < 0,0001).
Untuk terapi kombinasi relatif terhadap monoterapi tadalafil, keuntungan untuk kombinasi dosis tetap (44% vs 22%) hampir sama, juga memberikan pengurangan relatif hampir 30% (HR, 0,72; P <.0001).
Peningkatan jarak jalan kaki 6 menit (6MWD) pada minggu ke-16, titik akhir sekunder, secara numerik mendukung pil kombinasi dibandingkan monoterapi macitentan (52,9 vs. 39,5 meter; P = 0,38) dan tadalafil (43,4 vs. 15,9 meter; P = 0,059), tetapi hanya peningkatan relatif terhadap monoterapi tadalafil yang dianggap sebagai tren.
Proporsi pasien yang mengalami setidaknya satu efek samping serius lebih tinggi pada kelompok kombinasi (14,0%) dibandingkan dengan macitentan agen tunggal (8,6%) atau tadalafil agen tunggal (9,1%). Efek samping dan efek samping serius yang lebih umum pada kombinasi termasuk hipotensi, retensi cairan, dan anemia. Efek samping terakhir ini terjadi masing-masing pada 18,7%, 2,9%, dan 2,3% dalam kombinasi, monoterapi macitentan, dan lengan tadalafil.
Beberapa dari mereka yang diundang oleh ACC untuk membahas makalah tersebut, termasuk Lee R. Goldberg, MD, kepala seksi gagal jantung lanjut dan transplantasi jantung, University of Pennsylvania, Philadelphia, mengemukakan kekhawatiran tentang peningkatan angka anemia di antara mereka yang menggunakan pil kombinasi. . Dua dari pasien (2%) yang diobati dengan kombinasi tersebut mengembangkan hemoglobin <8 g/dL.
Secara keseluruhan, sembilan (8,4%) dari pasien yang menggunakan kombinasi dosis tetap, dua (4,5%) dari mereka yang diacak untuk monoterapi tadalafil, dan tidak ada pasien yang diacak untuk menghentikan terapi macitentan karena efek samping.
Risiko anemia tidak terduga
Berdasarkan “sinyal tak terduga dari risiko anemia,” Biykem Bozkurt, MD, PhD, ketua kardiologi di Baylor College of Medicine, Houston, mengatakan bahwa diperlukan uji coba skala yang lebih besar dengan tindak lanjut yang lebih lama. Sementara konsep front-loading dua obat menarik “untuk populasi PAH yang sangat menantang,” dia meminta evaluasi lebih lanjut dari sinyal keamanan ini sebelum dokter beralih dari praktik saat ini yang memulai dengan satu terapi PAH sebelum menambahkan yang lain.
Selain itu, Dr. Bozkurt mengatakan studi yang lebih definitif akan sangat membantu dalam menentukan apakah memulai dengan kombinasi pil tetap lebih baik daripada pengobatan berurutan untuk meningkatkan kualitas hidup. Dr. Bozkurt mengatakan kemungkinan kurangnya manfaat yang signifikan pada 6MWD dalam penelitian ini disebabkan oleh ukuran sampel yang relatif kecil, tetapi peningkatan ukuran ini akan menjadi alasan lain untuk mempertimbangkan kombinasi dosis tetap lini depan.
Dr Chin, dalam sebuah wawancara, tidak setuju. Dia setuju bahwa ukuran sampel yang lebih besar mungkin menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam 6MWD, tetapi dia mencatat hasil ini bergerak ke arah yang benar dan bukan titik akhir utama. Menurut pendapatnya, uji coba fase 3 ini memastikan bahwa kombinasi dosis tetap dapat ditoleransi dengan baik, memiliki keamanan yang dapat diterima, dan meningkatkan PVR secara nyata, memenuhi tujuan pedoman untuk mengendalikan PAH lebih cepat.
Chin melaporkan hubungan keuangan dengan Altavant, Arena, Gossamer Bio, Janssen, Merck, ShouTi, dan United Therapeutics. Dr. Goldberg melaporkan hubungan keuangan dengan Abbott, Respicardia/Zoll, dan Viscardia. Dr. Bozkurt melaporkan hubungan keuangan dengan Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cardurion, LivaNova, Relypsa, Renovacor, Sanofi-Aventis, dan Vifor.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.