Revumenib, penghambat menin yang diteliti, menghasilkan respons yang menggembirakan pada pasien dengan leukemia akut KMT2A yang kambuh atau refrakter atau leukemia akut mutan NPM1 dalam uji pertama pada manusia dari agen oral.
Dalam uji coba fase 1 dari 60 pasien, lebih dari setengah menanggapi revumenib, dan 18 mencapai remisi lengkap atau hampir lengkap selama rata-rata 9 bulan. Di antara 18 pasien, 14 memiliki tingkat penyakit residual yang tidak terdeteksi.
“Uji coba ini adalah harapan terakhir bagi banyak pasien yang terdaftar,” peneliti studi Ghayas Issa, MD, dengan Departemen Leukemia, Pusat Kanker Anderson MD Universitas Texas, Houston, mengatakan kepada Medscape Medical News. “Ini adalah terobosan dan validasi klinis pertama dari ilmu pengetahuan selama bertahun-tahun yang menunjukkan bahwa protein menin sangat penting untuk subtipe leukemia tertentu dan menargetkan menin dengan terapi oral seperti revumenib, obat yang kami uji dalam penelitian ini, dapat menghasilkan respons klinis yang berarti. .”
Mikkael Sekeres, MD, kepala Divisi Hematologi, di University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center di Florida, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, terkejut dengan hasilnya. Ini adalah studi bukti-konsep yang “menarik” dengan tingkat respons dan durasi respons yang “mengesankan” untuk populasi yang diobati dengan obat tunggal, katanya.
Hasil studi AUGMENT-101 dipublikasikan secara online pada 15 Maret di Nature.
NPM1 adalah perubahan genetik yang paling umum pada leukemia myeloid akut dewasa (AML), terlihat pada hingga 30% pasien. Penataan ulang gen KMT2A terjadi pada sekitar 80% bayi dengan leukemia limfoblastik akut (ALL) dan hingga 15% anak-anak dan orang dewasa dengan leukemia akut – baik ALL maupun AML.
Prognosis untuk pasien dengan leukemia akut yang menyimpan pengaturan ulang KMT2A buruk, dengan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun kurang dari 25%.
Namun, saat ini tidak ada terapi bertarget yang disetujui untuk kedua subtipe genetik leukemia akut ini – KMT2A-rearranged atau NPM1-mutant.
Pada leukemia akut yang disusun ulang KMT2A atau mutan NPM1, interaksi protein menin dengan KMT2A mendorong ekspresi gen pemicu leukemia. Menargetkan menin mengganggu mesin transkripsi gen dan menggeser ekspresi gen dalam sel kanker dari pola leukemia ke pola normal, yang pada akhirnya mengarah pada remisi, jelas para peneliti.
Revumenib (sebelumnya SNDX-5613) adalah penghambat oral yang kuat dan selektif dari interaksi menin-KMT2A dan data fase 1 “menetapkan penghambatan menin sebagai strategi terapi” untuk subtipe leukemia akut ini, kata penulis.
Studi AUGMENT-101 mendaftarkan 68 orang dewasa dan anak-anak semuda 10 bulan dengan leukemia myeloid akut atau limfoid akut yang kambuh/refraktori yang diatur ulang atau NPM1-mutant. Pasien telah menerima rata-rata empat lini terapi sebelumnya, dan 46% memiliki transplantasi sel induk alogenik sebelumnya.
Jenis penyakit termasuk AML (82%), ALL (16%), dan leukemia akut fenotipe campuran (2%). Kira-kira dua pertiga (68%) memiliki penataan ulang KMT2A, 21% memiliki mutasi NPM1, dan 12% memiliki genotipe lain.
Tiga puluh dua dari 60 pasien menanggapi revumenib — tingkat tanggapan keseluruhan sebesar 53%. Delapan belas pasien (30%) mengalami remisi lengkap atau remisi lengkap dengan pemulihan hematologi parsial (CR/CRh), dengan 14 dari pasien tersebut (78%) mencapai pembersihan penyakit residual terukur.
Tingkat respons ini, terutama tingkat pembersihan sisa penyakit, adalah “yang tertinggi yang pernah kami lihat dengan monoterapi apa pun yang digunakan untuk himpunan bagian leukemia yang resisten ini,” kata Issa dalam sebuah pernyataan.
Remisi morfologis terjadi pada 27 dari 49 pasien (55%) dengan AML, empat dari 10 pasien (40%) dengan ALL, dan pada satu pasien dengan leukemia akut fenotipe campuran. Remisi morfologis tercatat pada empat dari delapan pasien anak dan pada 28 dari 52 orang dewasa (54%).
Tak satu pun dari delapan pasien yang tidak memiliki pengaturan ulang KMT2A atau mutasi NPM1 menanggapi obat tersebut, konsisten dengan hipotesis tentang cara kerja penghambat menin.
Median waktu untuk CR/CRh adalah 1,9 bulan, dengan rata-rata tindak lanjut 11,9 bulan pada pasien yang mencapai CR/CRh; durasi rata-rata respons adalah 9,1 bulan. Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata, terlepas dari status remisi, adalah 7 bulan.
Dua belas pasien menerima transplantasi sel induk alogenik sebagai konsolidasi setelah respons terhadap revumenib, dengan sembilan pasien dalam remisi pada saat pemotongan data, tujuh di antaranya telah dalam remisi selama lebih dari 6 bulan.
“Memiliki terapi bertarget yang mempromosikan diferensiasi myeloid dan mengarah ke tingkat negatifitas penyakit terukur pada 78% pasien yang mencapai remisi adalah kemajuan besar,” peneliti studi Eytan Stein, MD, kepala Layanan Leukemia dan direktur Program Pengembangan Obat di Leukemia, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, mengatakan kepada Medscape Medical News.
Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping terkait pengobatan. Efek samping terkait pengobatan yang paling umum adalah perpanjangan tanpa gejala dari interval QT, dengan tingkat 3 tingkat 13%.
Sindrom diferensiasi — kejadian umum dengan terapi antileukemia yang mengarah pada diferensiasi sel leukemia menjadi sel hematopoietik normal — terjadi pada 11 pasien, semuanya kelas 2. Semua kasus sindrom diferensiasi teratasi setelah pengobatan dengan kortikosteroid dengan atau tanpa hidroksiurea.
“Seperti semua agen diferensiasi, seseorang perlu mencari sindrom diferensiasi yang dapat menyebabkan kebocoran kapiler dan gejala sisa dan jika sindrom diferensiasi terlihat, obati dengan kortikosteroid,” jelas Stein.
Alice S. Mims, MD, yang mengepalai bagian keganasan leukemia/myeloid akut di Pusat Kanker Komprehensif Universitas Negeri Ohio di Columbus, mengatakan bahwa revumenib mewakili “pendekatan baru” dan mencatat bahwa penghambat menin lain sedang dieksplorasi juga.
Mims, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, juga mencatat bahwa karena revumenib adalah substrat sitokrom P450 3A4 “penting jika ini bergerak maju untuk menilai obat bersamaan yang diminum pasien karena interaksi obat-obat.”
Stein mencatat bahwa “langkah ke depan adalah menggabungkan revumenib dengan terapi perawatan standar seperti azacitidine/venetoclax dan kemoterapi induksi intensif.”
Sekeres mengatakan bahwa dia “bersemangat untuk melihat studi tentang obat ini pada populasi pasien yang diperluas, dan akhirnya dikombinasikan dengan terapi anti-leukemia aktif lainnya.”
Studi ini didukung oleh Syndax Pharmaceuticals. Issa dan Stein melayani sebagai konsultan Syndax Pharmaceuticals. Sekeres tidak memiliki pengungkapan terkait dengan penelitian ini. Dia telah menjabat sebagai penasihat untuk Bristol-Myers Squibb, Novartis, dan Kurome. Mims tidak memiliki pengungkapan yang relevan.
Alam. Diterbitkan online 15 Maret 2023. Teks lengkap
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube