Antibodi baru, NI006 (Neurimmune), aman untuk pengobatan kardiomiopati amiloid transthyretin (ATTR-CM) dalam uji coba fase-1 dan tampaknya mengurangi jumlah protein amiloid yang disimpan di jantung, sebuah penelitian baru menunjukkan.
Saat ini, satu-satunya obat yang disetujui untuk mengobati ATTR adalah tafamidis, yang meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi rawat inap, namun tidak membalikkan gejala penyakit, catat para penulis.
NI006 adalah antibodi anti-ATTR manusia rekombinan yang diberikan melalui infus yang dikembangkan untuk memicu penghilangan ATTR oleh sel-sel imun fagositik tubuh.
Penggunaan obat tidak terkait dengan efek samping terkait obat yang serius, meskipun efek samping ringan dan sedang memang terjadi.
Median N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) dan kadar troponin T juga tampak berkurang selama periode penelitian.
Mengingat keberhasilan antibodi dalam uji coba awal 40 pasien ini, uji coba terkontrol plasebo fase-3 yang lebih besar direncanakan dan diharapkan diluncurkan pada paruh kedua tahun 2023, kata penulis utama Pablo Garcia-Pavia, MD, dari Rumah Sakit Universitario Puerta de Hierro dan Institut Penelitian Kardiovaskular Nasional Spanyol, Madrid, Spanyol.
Namun, “Rancangan uji coba fase-3 yang sesuai untuk menunjukkan kemanjuran obat untuk ATTR-CM menjadi lebih rumit dan menantang,” katanya.
“Peningkatan kesadaran akan penyakit ini dan kemajuan dalam teknik pencitraan jantung telah mengarah pada pengenalan jumlah pasien yang lebih besar dengan ATTR-CM yang memiliki profil klinis berbeda dan prognosis berbeda dari pasien yang didiagnosis pada tahun-tahun sebelumnya dan terdaftar di awal. percobaan stabilisator,” tambah Garcia-Pavia.
“Selain itu, ketersediaan tafamidis, dan mudah-mudahan segera obat lain untuk mengobati ATTR-CM, telah memperumit rancangan uji klinis baru karena heterogenitas pengobatan yang mungkin diterima pasien,” katanya. “Oleh karena itu, sangat penting untuk merencanakan desain dengan sangat baik.”
Garcia-Pavia mempresentasikan temuan pada NI006 20 Mei di kongres ilmiah European Society of Cardiology – Heart Failure 2023. Studi ini dipublikasikan secara bersamaan di New England Journal of Medicine.
Tidak Ada Kejadian Buruk Serius
Untuk studi multicenter fase-1, double-blind, para peneliti secara acak menugaskan (rasio 2:1) 40 pasien (usia rata-rata, 72 tahun; 98% laki-laki) dengan kardiomiopati ATTR tipe liar atau varian dan gagal jantung kronis untuk menerima Infus IV baik NI006, pada salah satu dari enam dosis mulai dari 0,3 mg/kg hingga 60 mg/kg berat badan, atau plasebo setiap 4 minggu selama 4 bulan.
Setelah empat infus, peserta terdaftar dalam fase perpanjangan label terbuka di mana mereka menerima delapan infus NI006 dengan peningkatan dosis secara bertahap.
Peserta memiliki diagnosis ATTR-CM yang dikonfirmasi; ketebalan dinding ventrikel kiri minimal 14 mm; fraksi ejeksi ventrikel kiri minimal 40%; Asosiasi Jantung New York kelas I, II, atau III; perkiraan laju filtrasi glomerulus lebih dari 30 mL/menit/1,73 m2; dan tingkat NT-proBNP 600 hingga 6000 pg/mL.
Sebagian besar (36) menerima tafamidis, dengan durasi pengobatan rata-rata 7 bulan; obat spesifik ATTR lainnya tidak diizinkan. Pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima NI006 tampaknya memiliki penyakit yang lebih lanjut daripada mereka yang ditugaskan untuk plasebo.
Kepatuhan terhadap protokol percobaan tinggi: 34 pasien menerima empat infus yang dijadwalkan selama fase dosis menaik, dan 34 dari 35 pasien yang menyelesaikan fase ini kemudian terdaftar dalam perpanjangan label terbuka.
Tidak ada efek samping serius terkait obat yang dilaporkan. Namun, selama fase dosis naik, 38 pasien memiliki setidaknya satu efek samping, yang sebagian besar ringan atau sedang; dari total 191 kejadian, 124 adalah tingkat 1 dan 60 adalah tingkat 2 (paling sering gagal jantung dan aritmia). Tiga pasien mengalami sindrom pelepasan sitokin; ketiganya menyelesaikan pengobatan melalui fase ekstensi.
Peristiwa muskuloskeletal meningkat dengan dosis NI006 yang meningkat, yang menyebabkan dua pasien menarik diri dari uji coba.
Pada dosis minimal 10 mg/kg, serapan pelacak jantung pada skintigrafi dan volume ekstraseluler pada MRI jantung, keduanya merupakan penanda pengganti beban amiloid jantung berbasis pencitraan, tampaknya berkurang selama 12 bulan.
Karena NI006 merangsang sistem kekebalan pasien sendiri untuk menghilangkan fibril amiloid jantung, salah satu ketua sesi pada pertemuan itu bertanya-tanya apakah NI006 mewakili “kebangkitan imunologi dalam kardiologi,” dan apakah biologi mungkin mengikuti.
Yang lain mempertanyakan bagaimana menghilangkan amiloid dapat memengaruhi fungsi jantung. Temuan ekokardiografi yang dikumpulkan sejauh ini tidak menunjukkan disfungsi, “tetapi ini adalah uji coba kecil, dan kami memerlukan lebih banyak data,” kata Garcia-Pavia.
Kegembiraan Marah
Ronald Witteles, MD, profesor kedokteran kardiovaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Stanford, dan pendiri/co-direktur Stanford Amyloid Center, mengomentari studi untuk theheart.org | Kardiologi Medscape.
“Strategi penghilangan amiloid berbasis antibodi saat ini tidak tersedia secara klinis dan merupakan mekanisme yang berbeda secara fundamental untuk mengobati penyakit dari apa yang kita miliki saat ini,” katanya.
“Sementara datanya menggembirakan dan akan membangkitkan semangat untuk studi tahap selanjutnya, kita berbicara tentang sejumlah kecil pasien dan tidak ada yang pasti harus diambil dari data ini,” kata Witteles, yang juga wakil editor JACC: CardioOncology.
“Peringatan terbesar adalah bahwa pendekatan serupa untuk menghilangkan deposit amiloid antibodi untuk bentuk amiloidosis lainnya – terutama amiloidosis AL (rantai ringan amiloid atau amiloidosis primer) – telah gagal dalam uji coba fase akhir. Meskipun ada alasan untuk percaya bahwa amiloidosis ATTR mungkin lebih menerima perbaikan dengan pengangkatan fibril amiloid daripada amiloidosis AL, hasil yang tidak mengesankan dalam bentuk amiloidosis lain masih meredam kegembiraan sampai taraf tertentu.
Seperti Garcia-Pavia, Witteles berkata, “Pada akhirnya, kita perlu melihat uji klinis fase 3 yang menunjukkan bahwa NI006 – di atas pengobatan perawatan standar – meningkatkan hasil yang sulit pada penyakit ini. Karena pilihan pengobatan kemungkinan besar akan berkembang di tahun-tahun mendatang, itu kemungkinan akan menjadi bar yang semakin sulit untuk dijangkau.”
Selain itu, meskipun profil keamanan secara keseluruhan menguntungkan, itu “tidak sepenuhnya bersih,” mengingat sindrom pelepasan sitokin pada tiga pasien, penurunan jumlah trombosit pada beberapa pasien dan efek samping muskuloskeletal yang memicu dua orang untuk menarik diri dari penelitian. “Kecuali jika itu berubah,” katanya, “itu akan menjadi penghalang bagi beberapa pasien.”
Secara keseluruhan, dia mencatat, “Dengan sebagian besar pasien dapat didiagnosis secara non-invasif, dan dengan pilihan pengobatan yang sekarang tersedia, kami telah melihat ledakan nyata dalam jumlah pasien yang didiagnosis.
“Tetapi kami juga tahu bahwa sebagian besar…masih belum terdiagnosis atau mengalami keterlambatan diagnosis yang besar. Dengan demikian, hal terbesar yang dapat kami lakukan untuk pasien dengan penyakit ini adalah terus mengedukasi masyarakat tentang hal itu,” Witteles menyimpulkan.
Studi ini didanai oleh Neurimmune. Garcia-Pavia melaporkan biaya berbicara dari Pfizer, Bridgebio, Ionis Pharmaceuticals, AstraZeneca, NovoNordisk dan Alnylam Pharmaceuticals, biaya konsultasi dari Pfizer, Bridgebio, Neurimmune, Alnylam Pharmaceuticals, AstraZeneca, NovoNordisk, ATTRalus, Intellia, General Electric dan Alexion, dan penelitian/pendidikan dukungan kepada institusinya dari Pfizer, Bridgebio, NovoNordisk, AstraZeneca, Intellia dan Alnylam Pharmaceuticals. Witteles melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
N Engl J Med. Diterbitkan online 20 Mei 2023. Abstrak
Asosiasi Gagal Jantung Masyarakat Kardiologi Eropa (HFA-ESC) 2023. Disampaikan pada 20 Mei 2023.
Ikuti Marilynn Larkin di Twitter: @MarilynnL .
Lebih lanjut dari heart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook