Menopause dini dan inisiasi terapi hormon (HT) yang tertunda telah dikaitkan dengan peningkatan patologi penyakit Alzheimer (AD) pada wanita, sebuah studi pencitraan baru menunjukkan.
Peneliti menemukan peningkatan kadar protein tau di otak wanita yang memulai HT lebih dari 5 tahun setelah menopause, sementara mereka yang memulai terapi sebelumnya memiliki tingkat normal.
Tingkat Tau juga lebih tinggi pada wanita yang mulai menopause sebelum usia 45 tahun, baik secara alami atau setelah operasi, tetapi hanya pada mereka yang sudah memiliki tingkat beta-amiloid yang tinggi.
Temuan ini dipublikasikan secara online 3 April di JAMA Neurology.
Hangat diperdebatkan
Penelitian sebelumnya telah menyarankan waktu menopause dan inisiasi HT mungkin terkait dengan AD. Namun, penelitian saat ini adalah yang pertama menyarankan pengendapan tau dapat menjelaskan kaitan itu.
Dr Rachel Buckley
“Ada banyak temuan yang bertentangan seputar apakah HT menginduksi risiko demensia penyakit Alzheimer atau tidak, dan – setidaknya di tangan kami – bukti pengamatan kami menunjukkan bahwa risiko apa pun cukup terbatas pada kasus yang lebih jarang ketika wanita mungkin menunda inisiasi mereka. HT sangat besar,” kata penyelidik senior Rachel Buckley, PhD, asisten penyelidik neurologi di Rumah Sakit Umum Massachusetts dan asisten profesor neurologi di Harvard Medical School, kepada Medscape Medical News.
Hubungan antara HT, demensia, dan penurunan kognitif telah diperdebatkan dengan hangat sejak rilis awal temuan dari Women’s Health Initiative Memory Study, yang dilaporkan 20 tahun lalu.
Sejak itu, lusinan studi telah menghasilkan bukti yang bertentangan tentang risiko HT dan AD, dengan beberapa menunjukkan efek perlindungan dan yang lain menunjukkan pengobatan dapat meningkatkan risiko AD.
Untuk penelitian ini, para peneliti menganalisis data dari 292 peserta yang secara kognitif tidak terganggu (66,1% perempuan) di Wisconsin Registry for Alzheimer Prevention. Sekitar setengah dari wanita tersebut telah menerima HT.
Wanita memiliki tingkat tau yang lebih tinggi yang diukur pada pencitraan PET daripada pria dengan usia yang sama, bahkan setelah disesuaikan dengan status APOE dan pembaur potensial lainnya.
Tingkat tau yang lebih tinggi ditemukan pada mereka dengan usia menopause lebih dini (P < 0,001) dan penggunaan HT (P = 0,008) dibandingkan dengan jenis kelamin laki-laki; onset menopause kemudian; atau HT nonuse - tetapi hanya pada pasien yang juga memiliki beban beta-amiloid yang lebih tinggi.
Inisiasi HT yang terlambat (> 5 tahun setelah usia menopause) dikaitkan dengan tau yang lebih tinggi dibandingkan dengan inisiasi dini (P = 0,001), terlepas dari tingkat amiloid.
Temuan Mengejutkan
Meskipun para peneliti berharap menemukan bahwa riwayat pembedahan (khususnya ooforektomi) mungkin memiliki dampak yang lebih besar pada risiko, ternyata tidak demikian.
“Mengingat ooforektomi bilateral melibatkan pengangkatan kedua indung telur, dan penghentian segera produksi estrogen, saya berharap ini menjadi pendorong utama tingkat tau yang lebih tinggi,” kata Buckley. “Tapi usia menopause dini – terlepas dari apakah asal usulnya alami atau bedah – tampaknya memiliki dampak yang sama.”
Temuan ini adalah yang terbaru dari kelompok Buckley yang menunjukkan bahwa wanita cenderung memiliki tingkat tau yang lebih tinggi daripada pria, terlepas dari beban amiloid yang sudah ada sebelumnya di otak.
“Kami melihat ini pada wanita tua yang sehat, wanita dengan demensia, dan bahkan dalam kasus postmortem,” kata Buckley. “Masih harus dilihat apakah wanita cenderung menumpuk tau lebih cepat di otak daripada pria, atau apakah ini hanya fenomena satu tembakan yang kita lihat dalam studi observasi pada awal.”
“Seseorang dapat benar-benar membalikkan temuan ini dan menyarankan bahwa wanita benar-benar tahan terhadap penyakit ini,” lanjutnya. “Artinya, mereka dapat menyimpan lebih banyak tau di otak mereka dan tetap cukup baik untuk dipelajari, tidak seperti laki-laki.”
Di antara keterbatasan penelitian ini adalah bahwa data dikumpulkan pada satu titik waktu dan tidak menyertakan informasi tentang diagnosis Alzheimer berikutnya atau penurunan kognitif.
“Penting untuk diingat bahwa peserta dalam penelitian ini tidak mewakili populasi umum di Amerika Serikat, jadi kami tidak dapat mengekstrapolasi temuan kami ke perempuan dari berbagai latar belakang sosial ekonomi, ras dan etnis atau tingkat pendidikan,” katanya. .
Rancangan observasi penelitian ini membuat para peneliti tidak dapat menunjukkan sebab-akibat. Terlebih lagi, temuan ini juga tidak mendukung pernyataan bahwa terapi hormon dapat melindungi dari AD, tambah Buckley.
“Saya akan lebih percaya diri mengatakan bahwa bukti dari pekerjaan kami, dan dari banyak lainnya, tampaknya menunjukkan bahwa HT yang dimulai sekitar waktu menopause mungkin tidak berbahaya – tidak memberikan manfaat atau risiko, setidaknya dalam konteks risiko penyakit Alzheimer,” dia berkata.
Pelajaran penting lainnya dari penelitian ini, kata Buckley, adalah bahwa tidak semua wanita berisiko tinggi terkena AD.
“Seringkali berita utama membuat Anda berpikir bahwa sebagian besar wanita ditakdirkan untuk berkembang menjadi demensia, tetapi sebenarnya tidak demikian,” kata Buckley. “Kami sekarang mulai benar-benar menelusuri apa yang mungkin meningkatkan risiko AD pada wanita dan menggunakan informasi ini untuk menginformasikan uji klinis dan dokter dengan lebih baik tentang cara terbaik untuk berpikir tentang merawat kelompok berisiko tinggi ini.”
Mekanisme Baru?
Mengomentari temuan untuk Medscape Medical News, Pauline Maki, PhD, profesor psikiatri, psikologi dan kebidanan & ginekologi di University of Illinois di Chicago, menyebut penelitian itu “menarik.”
“Ini mengidentifikasi mekanisme baru pada manusia yang bisa mendasari kemungkinan hubungan antara hormon seks dan demensia,” kata Maki.
Namun, Maki mencatat bahwa penelitian tersebut tidak dilakukan secara acak dan informasi tentang awal menopause dilaporkan sendiri.
“Kita harus ingat bahwa banyak hipotesis tentang terapi hormon dan kesehatan otak yang berasal dari studi observasi tidak divalidasi dalam uji coba acak, termasuk hipotesis bahwa terapi hormon mencegah demensia,” katanya.
Temuan ini tidak menyelesaikan perdebatan tentang terapi hormon dan risiko AD dan menunjukkan perlunya studi prospektif acak tentang topik tersebut, tambah Maki. Namun, katanya, mereka menggarisbawahi perbedaan gender dalam risiko AD.
“Ini adalah pengingat yang baik bagi dokter bahwa wanita memiliki risiko penyakit Alzheimer seumur hidup yang lebih tinggi dan harus diberi tahu tentang faktor-faktor yang dapat menurunkan risiko mereka,” katanya.
Studi ini didanai oleh National Institutes of Health. Buckley melaporkan tidak ada konflik keuangan yang relevan. Maki menjabat sebagai dewan penasehat untuk Astellas, Bayer, Johnson dan Johnson, konsultan untuk Pfizer dan Mithra dan memiliki ekuitas di Estrigenix, Midi-Health, dan Alloy.
JAMA Neuro. Diterbitkan online 3 April 2023. Abstrak
Kelli Whitlock Burton adalah reporter Medscape Medical News yang meliput neurologi dan psikiatri.
Untuk berita Neurologi Medscape lainnya, bergabunglah dengan kami di Facebook dan Twitter