SAN FRANCISCO — Untuk pasien dengan kanker prostat resisten kastrasi metastatik (mCRPC) dengan perubahan BRCA yang penyakitnya telah berkembang dengan inhibitor jalur reseptor androgen (ARPI), kelangsungan hidup bebas perkembangan berbasis pencitraan (PFS) secara signifikan lebih lama melalui pengobatan dengan rucaparib (Rubraca, Clovis) dibandingkan dengan obat lain yang dipilih oleh dokter mereka.
Temuan yang berasal dari uji klinis TRITON3 memberikan bukti manfaat klinis untuk indikasi rucaparib yang diberikan persetujuan dipercepat pada Mei 2020.
“Rucaparib mengurangi risiko perkembangan atau kematian hingga setengahnya pada pasien dengan perubahan BRCA,” kata penulis utama Alan H. Bryce, MD, direktur medis Klinik Onkologi Genomic di Mayo Clinic Arizona, di Phoenix.
Untuk subkelompok pasien dengan perubahan BRCA, median PFS adalah 11,2 bulan dengan rucaparib, vs 6,4 bulan (rasio hazard [HR], 0,50; P < 0,001) di antara mereka yang menerima terapi pilihan dokter, termasuk docetaxel atau ARPI generasi kedua, seperti abiraterone atau enzalutamide.
Dalam subkelompok pasien lain yang penyakitnya memiliki perubahan ATM, median PFS adalah 8,1 bulan dengan rucaparib, vs 6,8 bulan dengan pilihan obat dokter. Perbedaan itu tidak signifikan secara statistik.
Namun, perbedaannya signifikan pada populasi intention-to-treat (ITT) (terdiri dari kedua subkelompok), yang median PFS adalah 10,2 bulan dengan rucaparib, vs 6,4 bulan dengan pilihan obat dokter (HR, 0,61; P <. 001 dengan uji log-rank).
Bryce menunjukkan bahwa tiga perempat dari pasien di lengan pilihan dokter yang memiliki penyakit progresif beralih ke rucaparib setelah perkembangan dan hasil kelangsungan hidup keseluruhan (OS) belum matang. Pada 62 bulan, median OS tidak berbeda secara signifikan pada subkelompok BRCA (24,3 vs 20,8 bulan mendukung rucaparib; P = 0,21) atau pada kelompok ITT (23,6 vs 20,9 bulan; P = 0,67).
Yang penting, rucaparib dapat ditoleransi dengan baik. Pada semua kelompok pengobatan, efek samping yang paling sering terjadi adalah astenia dan kelelahan, kata Bryce. “Tidak ada kasus sindrom myelodysplastic atau leukemia myeloid akut yang dilaporkan.”
Hasil uji coba TRITON3 ini dipresentasikan pada Simposium Kanker Genitourinari 2023 dan dipublikasikan secara bersamaan di The New England Journal of Medicine.
Manfaat yang Disarankan
Rucaparib adalah inhibitor PARP pertama yang disetujui untuk digunakan pada pasien dengan mCRPC yang mengandung mutasi BRCA yang merusak (germline dan/atau somatik) yang telah diobati dengan terapi yang diarahkan reseptor androgen dan kemoterapi berbasis taxane. Indikasi kanker prostat ini diberikan persetujuan yang dipercepat pada Mei 2020 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS berdasarkan tingkat respons dan efek pada tingkat antigen spesifik prostat (PSA) dari uji klinis TRITON2, cikal bakal penelitian saat ini.
Studi TRITON2 adalah uji klinis lengan tunggal yang melibatkan tiga kelompok: 62 pasien dengan mutasi BRCA (germline dan/atau somatik) dan penyakit terukur; 115 pasien dengan mutasi BRCA (germline dan/atau somatik) dan penyakit terukur atau tidak terukur; dan 209 pasien dengan mCRPC defisiensi rekombinasi homolog.
Dalam analisis terhadap 115 pasien dengan mutasi BRCA yang merusak (germline dan/atau somatik) dan penyakit terukur atau tidak terukur, tingkat respons PSA yang dikonfirmasi adalah 55%. Untuk pasien dengan penyakit terukur dan mutasi BRCA, tingkat respons objektif adalah 44%. Tingkat respons objektif serupa untuk mereka yang memiliki mutasi germline BRCA.
Detail Studi
Uji klinis acak TRITON3 fase 3 saat ini dilakukan untuk mengkonfirmasi temuan sebelumnya dan untuk memperluas data dalam mCRPC. Peserta dalam uji coba ini adalah pasien dengan mCRPC yang memiliki perubahan gen spesifik, termasuk perubahan BRCA dan ATM, dan yang telah mengalami perkembangan penyakit setelah terapi yang diarahkan oleh reseptor androgen tetapi belum menerima kemoterapi.
Sebanyak 270 pria ditugaskan untuk menerima rucaparib (600 mg dua kali sehari); 135 pasien menerima obat pilihan dokter mereka. Dalam dua kelompok penelitian, 302 pasien mengalami perubahan BRCA, dan 103 pasien mengalami perubahan ATM. Populasi ITT terdiri dari semua pasien yang secara acak ditugaskan ke salah satu dari dua kelompok. Subkelompok yang ditentukan sebelumnya termasuk pasien dengan perubahan BRCA.
Hasil utama adalah durasi rata-rata PSF berbasis pencitraan, sebagaimana ditentukan melalui tinjauan independen. Hasil sekunder utama adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan dan tingkat respons objektif.
Efek samping yang paling umum pada kelompok rucaparib adalah kelelahan, mual, dan anemia atau penurunan hemoglobin. Pada kelompok kontrol, efek samping yang paling umum adalah kelelahan, diare, dan neuropati. Kejadian yang paling umum dari grade 3 atau lebih tinggi adalah anemia atau penurunan hemoglobin, neutropenia atau penurunan jumlah neutrofil, dan kelelahan pada kelompok rucaparib, dan kelelahan dan neutropenia atau penurunan jumlah neutrofil di antara pasien kontrol.
Tidak Ada Perubahan Standar Perawatan
Dalam sebuah diskusi penelitian, Elena Castro, MD, PhD, dari Instituto de Investigación Biomédica de Málaga di Spanyol, menekankan bahwa ada manfaat yang jelas dari penggunaan inhibitor PARP (seperti rucaparib) untuk pasien dengan perubahan BRCA.
Namun, dia menyoroti tidak adanya data kelangsungan hidup keseluruhan yang meyakinkan dan tidak adanya manfaat yang jelas pada PFS pada subkelompok pasien dengan perubahan ATM.
“Data ini menimbulkan beberapa pertanyaan,” catatnya, “seperti, apakah pasien dengan perubahan ATM mendapat manfaat sama sekali? Dan haruskah penghambat PARP [such as rucaparib] mendahului atau mengikuti terapi docetaxel?”
Karena tingkat persilangan yang tinggi, dimungkinkan untuk mengevaluasi arah docetaxel yang diikuti oleh penghambat PARP dan sebaliknya, sarannya.
Castro mengatakan bahwa pasien dengan perubahan BRCA mendapat manfaat dari penghambat PARP dan cenderung mendapatkan lebih banyak manfaat darinya daripada dari taxanes.
“Tetapi mereka yang memiliki perubahan ATM tidak mungkin mendapat manfaat dari rucaparib lebih dari taxanes,” katanya.
Didekati oleh Medscape Medical News untuk komentar independen, Hank Ng, MD, ahli onkologi medis, NYU Langone Perlmutter Cancer Center, New York City, mengatakan dia tidak yakin bahwa temuan dari TRITON 3 mewakili standar perawatan baru di BRCA 1/2 mutasi atau ATM.
“Saat ini kita tahu bahwa untuk pasien kanker prostat dengan BRCA1/2 atau ATM, standar perawatannya adalah androgen receptor pathway inhibitor (ARPI), seperti abiraterone atau enzalutamide, kemudian docetaxel, dan kemudian PARP inhibitor seperti rucaparib,” dia berkata.
(Saat ini, rucaparib diindikasikan untuk digunakan pada pasien dengan mCRPC dengan perubahan BRCA setelah mereka menerima ARPI dan kemoterapi berbasis taxane.)
Ng juga mempertanyakan lengan kendali uji coba TRITON 3. Semua peserta uji coba sudah mengalami perkembangan penyakit setelah pengobatan dengan ARPI generasi kedua. Tetapi pilihan terapi dokter memungkinkan mereka beralih ke ARPI lain atau ke docetaxel.
NG berkomentar bahwa “di hampir semua kasus, setelah perkembangan satu ARPI, beralih ke ARPI lain tidak memberikan banyak manfaat ― yang dari apa yang terlihat dari abstrak ini – dan hanya 56% pasien yang menerima docetaxel, dan dengan demikian 44% menerima yang tidak bermanfaat. pengobatan,” katanya.
“Saya tidak yakin apa yang ditunjukkan oleh subgrup docetaxel, tetapi berpotensi, jika angka tersebut meyakinkan, kami dapat memindahkan ini [rucaparib] di depan docetaxel,” dia berspekulasi.
Namun, dia juga menunjukkan bahwa manfaat bertahan hidup secara keseluruhan belum terlihat; sejauh ini, manfaat yang telah ditunjukkan berkaitan dengan PFS berbasis pencitraan.
Ng setuju bahwa rucaparib diindikasikan pada lini kedua setelah perkembangan dengan satu ARPI untuk pasien yang bukan kandidat kemoterapi. “Tapi ini belum menunjukkan kepada saya bahwa kita harus benar-benar menawarkan rucaparib sebelum docetaxel,” katanya.
TRITON3 didukung oleh Clovis Oncology, produsen rucaparib. Bryce memiliki hubungan dengan Bayer, Foundation Medicine, Janssen, Merck, Myovant Sciences, dan Novartis dan memegang paten untuk penargetan terapeutik pasien kanker dengan pengaturan ulang NRG1. Castro memiliki hubungan dengan Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Onkologi Clovis, Janssen-Cilag, Merck, Onkologi MSD, Novartis, Pfizer, dan Roche.
Simposium Kanker Genitourinari (GUCS) 2023: Abstrak 18. Dipresentasikan 16 Februari,
N Engl J Med. Diterbitkan online 16 Februari 2023. Abstrak
Roxanne Nelson adalah perawat terdaftar dan penulis medis pemenang penghargaan yang telah menulis untuk banyak outlet berita utama dan merupakan kontributor tetap untuk Medscape.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.