NEW ORLEANS – Perawatan pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) dengan penghambat SGLT2 dapagliflozin (Farxiga) selama 24 minggu menghasilkan penurunan yang signifikan dan bermanfaat pada tekanan pengisian jantung kiri dalam studi klinis mekanistik acak.
Temuan “memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme yang mendasari efek klinis yang menguntungkan dari dapagliflozin pada pasien dengan HFpEF,” kata Barry A. Borlaug, MD, pada sesi ilmiah bersama dari American College of Cardiology dan World Heart Federation. “Peningkatan tekanan pengisian jantung kiri saat istirahat dan selama latihan adalah fitur patofisiologis mendasar dari HFpEF,” catatnya.
Hasil dari studi sebelumnya mendokumentasikan manfaat dapagliflozin untuk meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan HFpEF dalam uji coba DELIVER, dan untuk inhibitor empagliflozin (Jardiance) sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) terkait dalam uji coba EMPEROR-Preserved. Temuan baru yang disajikan oleh Dr. Borlaug memberikan bukti dari studi prospektif terkontrol plasebo untuk satu cara dimana penghambat SGLT2 ini memberikan manfaat ini pada pasien dengan HFpEF.
Hasil studi satu pusatnya menunjukkan bahwa, pada pasien dengan HFpEF yang juga menunjukkan peningkatan “parah” tekanan baji kapiler paru (PCWP) selama latihan, 24 minggu pengobatan dengan dapagliflozin menyebabkan penurunan PCWP yang signifikan selama latihan. Pengobatan menghasilkan penurunan rata-rata 6,1 mm Hg dari awal dibandingkan dengan pasien kontrol yang menerima plasebo. Pola serupa terjadi ketika pasien ini sedang istirahat, ketika pengobatan dapagliflozin dikaitkan dengan penurunan rata-rata PCWP yang signifikan dari awal 3,5 mm Hg dibandingkan dengan kontrol.
Meningkatkan fitur ‘spesifik dan mendasar’ dari HFpEF
“Penelitian yang luar biasa ini melihat salah satu aspek mendasar dari HFpEF,” kata John R. Teerlink, MD, pembahas yang ditunjuk untuk penelitian tersebut. “Anda telah menunjukkan bahwa dapagliflozin menargetkan manifestasi HFpEF yang spesifik dan mendasar dengan menurunkan PCWP,” kata Dr. Teerlink, direktur Gagal Jantung di San Francisco Veterans Affairs Medical Center.
Namun, Dr. Teerlink menambahkan, penelitian tersebut tidak secara langsung menjawab pertanyaan terkait tentang tindakan fisiologis apa dari dapagliflozin yang menghasilkan penurunan PCWP yang mencolok ini.
“Kami baru mulai melihatnya,” jawab Dr. Borlaug, ahli jantung dan profesor di Mayo Clinic di Rochester, Minn.
Dia melaporkan menemukan korelasi yang menarik dalam studi saat ini terkait dengan pengurangan PCWP dengan pengobatan dapagliflozin. Penghambat SGLT2 pada dosis harian standar 10 mg menghasilkan penurunan berat badan rata-rata 3,5 kg pada pasien yang diobati dengan dapagliflozin yang secara signifikan terkait dengan perubahan PCWP baik saat istirahat maupun selama berolahraga. Pasien yang diobati dengan dapagliflozin juga menunjukkan penurunan yang signifikan dari volume plasma awal mereka dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo, tetapi ini “kurang berkorelasi” dengan pemotongan terkait dapagliflozin di PCWP, kata Dr. Borlaug.
“Saya tidak berpikir ini berarti penurunan berat badan adalah penyebab dari keuntungan hemodinamik, tapi mungkin itu adalah sebuah indikator. Saat pasien [with HFpEF] menurunkan berat badan, mereka berada dalam keadaan metabolisme yang mengarah pada perubahan hemodinamik yang baik,” sarannya. “Dugaan saya mungkin ada kombinasi dari banyak hal kecil yang berbeda [caused by dapagliflozin treatment of patients with HFpEF] yang bersama-sama menghasilkan peningkatan relatif 20%-25% yang kita lihat dalam tekanan pengisian.”
Fenotipe HFpEF ‘obesitas, kardiometabolik’
Studi ini mendaftarkan pasien dengan HFpEF dan fraksi ejeksi ventrikel kiri minimal 50%, kelas fungsional Asosiasi Jantung New York 2 atau 3, dan PCWP selama latihan minimal 25 mm Hg. Dari 37 pasien yang dievaluasi, sekitar dua pertiga pasien adalah wanita, lebih dari dua pertiga berada di kelas fungsional 3, sekitar 70% mengalami obesitas, dan fraksi ejeksi rata-rata sekitar 62%. Studi tersebut mengecualikan pasien dengan HFpEF yang juga menderita diabetes tipe 1, kardiomiopati, penyakit perikardial, atau penyebab dispnea atau gagal jantung lainnya.
Dr. Teerlink bertanya tentang generalisasi temuan, karena kohort studi tampaknya berbeda dalam hal tertentu dari pasien yang terdaftar dalam uji coba DELIVER, dan karena banyak fenotip pasien yang tampaknya berbeda yang ada dalam lingkup HFpEF.
Sebuah “fenotipe kardiometabolik obesitas” mendominasi kelompok penelitian, kata Dr. Borlaug. “Pasien yang kami daftarkan terlihat seperti pasien HFpEF yang terlihat di klinik AS.” Namun, ia menambahkan bahwa “kenyataannya, banyak [HFpEF phenotypes] hidup berdampingan dalam satu pasien. Tidak sesederhana itu,” bahwa setiap pasien dengan HFpEF dapat dikategorikan ke dalam satu fenotipe HFpEF.
Para peneliti memantau PCWP secara invasif dengan kateter micromanometer dengan ketelitian tinggi.
Studi tersebut disponsori oleh AstraZeneca, perusahaan yang memasarkan dapagliflozin (Farxiga). Dr. Borlaug telah menerima dana penelitian dari AstraZeneca, serta dari Corvia, GlaxoSmithKline, Medtronic, Mesoblast, Novo Nordisk, dan Tenax. Dr. Teerlink memiliki hubungan keuangan dengan AstraZeneca, juga dengan Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Cytokinetics, Medtronic, Merck, Novartis, Servier, dan Windtree Therapeutics.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.