Sebuah laporan baru merinci kasus seorang pasien pada obat Alzheimer eksperimental baru, lecanemab, yang meninggal setelah mengalami banyak perdarahan intraserebral akut selama pengobatan dengan aktivator plasminogen jaringan (tPA) untuk stroke iskemik akut.
“Jumlah yang luas dan variasi ukuran perdarahan serebral pada pasien ini tidak biasa sebagai komplikasi tPA yang semata-mata terkait dengan amiloid serebrovaskular,” tulis para penulis. “Temuan ini meningkatkan kemungkinan pendarahan otak dan necrotizing vasculopathy terkait dengan infus tPA pada pasien dengan amiloid serebrovaskular yang telah menerima lecanemab.”
Laporan kasus muncul sebagai surat kepada New England Journal of Medicine yang diterbitkan online pada 4 Januari.
Sebelumnya telah dilaporkan bahwa dua kematian terkait perdarahan terjadi dalam perpanjangan label terbuka dari uji klinis fase 3 CLARITY AD lecanemab. Laporan kasus saat ini tampaknya berhubungan dengan salah satu dari kematian tersebut.
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah memberikan tinjauan prioritas untuk lecanemab, dengan tindakan Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep tanggal 6 Januari 2023.
Penulis laporan kasus saat ini, dari Fakultas Kedokteran Universitas Northwestern Feinberg, Chicago, dengan penulis koresponden Sherry Hsiang-Yi Chou, MD, mencatat bahwa pasien berusia 65 tahun datang ke unit gawat darurat 30 menit setelah onset akut stroke iskemik.
Dia telah berpartisipasi dalam fase acak 3 dari uji coba lecanemab, di mana tugas pengobatan tidak diketahui, diikuti dengan partisipasi dalam fase label terbuka, di mana tiga infus lecanemab intravena diterima (satu infus setiap 2 minggu), dengan infus terakhir diberikan 4 hari sebelum stroke.
Pencitraan resonansi magnetik (MRI) kepala yang telah dilakukan 81 hari sebelum stroke menunjukkan penyakit pembuluh darah kecil ringan, tanpa perdarahan mikro, edema, atau kelainan pencitraan terkait amiloid, dan computed tomography (CT) yang dilakukan sesaat sebelum pemberian tPA menunjukkan hipodensitas di regio temporal-parietal kiri dan oklusi cabang arteri serebral tengah kiri distal, tetapi tidak ada perdarahan.
Pasien tidak memiliki kontraindikasi untuk trombolisis dan berada dalam jendela waktu konvensional untuk pengobatan.
Setelah pemberian intravena 8 mg tPA bolus dan 50 menit setelah infus tPA (ketika 65,7 mg dari total dosis 76 mg telah diberikan), hipertensi tiba-tiba berkembang dan infus tPA dihentikan.
CT scan menunjukkan perdarahan intraparenkim multifokal yang luas. Tidak ada perdarahan sistemik. Kriopresipitat dan asam traneksamat diberikan. Pasien mengalami afasia global dan agitasi parah; kejang nonkonvulsif yang sering terlihat pada elektroensefalografi berhasil diobati dengan beberapa obat antiseizure.
Tiga hari setelah presentasi stroke, pasien menjalani intubasi endotrakeal. MRI menunjukkan infark talamokapsular kanan akut dan perdarahan kortikal dan subkortikal multifokal yang tak terhitung banyaknya dengan edema di sekitarnya.
Pasien dirawat dengan tindakan kenyamanan atas permintaan keluarga dan kemudian meninggal. Otopsi menunjukkan perdarahan intraparenkim multifokal yang luas, angiopati amiloid serebral, perubahan neuropatologis penyakit Alzheimer “tinggi”, dan vaskulitis histiositik difus dengan vaskulopati nekrotikan yang melibatkan deposisi amiloid di dalam (tetapi tidak di luar) dinding pembuluh darah.
Penulis laporan kasus telah memilih untuk tidak berkomentar lebih lanjut tentang kasus tersebut.
Rumah sakit mengeluarkan pernyataan yang mengatakan: “Dokter Pengobatan Barat Laut melaporkan kasus ini ke New England Journal of Medicine dalam upaya untuk memberikan data yang relevan kepada komunitas medis dan ilmiah mengenai penelitian: Lecanemab pada Penyakit Alzheimer Awal. Kami menolak untuk berkomentar lebih lanjut. Surat kepada Editor dan merekomendasikan untuk menghubungi sponsor jika ada pertanyaan tentang obat ini.”
Tanggapan Penyelidik CLARITY AD
Dua dari penyelidik CLARITY AD telah menanggapi laporan kasus tersebut dalam surat terpisah ke New England Journal of Medicine, juga diterbitkan online pada 4 Januari.
Marwan Sabbagh, MD, Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona, dan Christopher H. van Dyck, MD, Fakultas Kedokteran Universitas Yale, New Haven, Connecticut, mengatakan bahwa mereka setuju “bahwa kasus ini menimbulkan masalah manajemen yang penting bagi pasien dengan penyakit Alzheimer, terutama pasien yang homozigot untuk alel APOE ε4.”
Mereka melaporkan bahwa telah terjadi kasus lain pendarahan otak pada pasien yang telah menerima lecanemab dalam fase ekstensi dan telah menggunakan apixaban untuk fibrilasi atrium.
Mereka mengatakan bahwa dalam laporan kasus saat ini, “walaupun tPA tampaknya menjadi penyebab langsung kematian, ini adalah kasus yang tidak biasa, dan kami memahami mengapa penulis ingin menyoroti potensi kekhawatiran.”
Memperhatikan bahwa ini adalah peristiwa hemoragik fatal pertama yang terjadi setelah pengobatan tPA yang telah dilaporkan dari uji coba CLARITY AD, mereka menunjukkan bahwa telah ada laporan sebelumnya tentang perdarahan intraserebral bencana besar yang fatal setelah pengobatan tPA pada orang dengan angiopati amiloid serebral (CAA) dengan tidak adanya obat antiamiloid.
Mereka mengatakan laporan ini konsisten dengan peningkatan risiko perdarahan intraserebral yang diketahui pada orang dengan CAA.
Mereka juga mencatat bahwa vaskulitis, yang juga disebutkan dalam laporan kasus, sebelumnya tidak pernah dilaporkan terkait dengan lecanemab, tetapi ada lebih dari 95 laporan sebelumnya dalam literatur yang menggambarkan kasus vaskulitis terkait CAA yang tidak terkait dengan terapi antiamiloid.
Dimintai komentar, produsen lecanemab, Eisai, mengatakan bahwa surat tanggapan dari penyelidik CLARITY AD “berfungsi sebagai komentar yang ingin kami sampaikan.”
Laporan Menimbulkan Kekhawatiran
Memberikan komentar luar untuk theheart.org | Medscape Cardiology, Michael Weiner, MD, profesor radiologi dan pencitraan biomedis, kedokteran, psikiatri, dan neurologi di University of California San Francisco, mengatakan laporan kasus tersebut menimbulkan kekhawatiran.
“Tidak mungkin untuk mengatakan dengan tingkat kepastian apakah atau tidak perdarahan ini terkait dengan lecanemab atau hanya terjadi karena pasien adalah homozigot APOE (yang berhubungan dengan angiopati serebral), memiliki angiopati amiloid yang signifikan, dan menerima tPA, yang merupakan terkait dengan komplikasi perdarahan,” kata Weiner.
“Namun, jumlah dan luasnya pendarahan pada pasien ini cukup parah, menimbulkan kekhawatiran bahwa pengobatan lecanemab mungkin telah memperparah keparahan pendarahan. Oleh karena itu, kasus ini menimbulkan kekhawatiran dan kita harus sangat waspada, mengumpulkan data, dan sangat berhati-hati. ketika memberikan perawatan tersebut kepada pasien dengan faktor risiko seperti homozigositas APOE4, angiopati amiloid, dan antikoagulan,” katanya.
Weiner menjelaskan bahwa semua antibodi monoklonal yang menghilangkan plak amiloid dikaitkan dengan kelainan pencitraan terkait amiloid (ARIA), yang meliputi pendarahan di otak.
“Ini adalah efek samping yang terjadi dari jenis terapi ini. Telah diusulkan bahwa ketika amiloid dikeluarkan dari pembuluh darah, pembuluh lebih cenderung berdarah,” catatnya.
“Pasien yang diobati dengan antikoagulan lebih rentan terhadap pendarahan dan rasio risiko/manfaat untuk lecanemab dan perawatan antibodi serupa dapat meningkat pada individu ini,” tambahnya.
Pada rekomendasi klinis yang mungkin, Weiner mengatakan: “Secara umum diakui bahwa pasien yang homozigot untuk APOE4 memiliki lebih banyak angiopati amiloid dan angiopati amiloid dikaitkan dengan pendarahan di otak. Selain itu, antikoagulan meningkatkan risiko pendarahan di otak. Jika lecanemab adalah disetujui oleh FDA dan tersedia untuk umum, setiap pasien dan dokter mereka harus mempertimbangkan risiko/manfaat pengobatan ini. Homozigositas APOE, angiopati amiloid, dan antikoagulan semuanya terkait dengan risiko yang lebih besar.”
Dia juga menunjukkan bahwa uji coba lecanemab menunjukkan bahwa homozigot APOE4 mungkin tidak mendapat banyak manfaat dari pengobatan seperti pasien lainnya. “Oleh karena itu, dalam kelompok ini rasio risiko/manfaat meningkat.”
“Kita baru saja berada di awal era pengobatan penyakit Alzheimer yang sangat menggairahkan untuk memperlambat perkembangan. Kita harus mengumpulkan semua data yang kita bisa dan melanjutkan dengan hati-hati dengan pemantauan pasien secara menyeluruh,” pungkas Weiner.
Dalam uji coba CLARITY AD, ARIA-H (kombinasi perdarahan mikro serebral, perdarahan makro serebral, dan siderosis superfisial) dilaporkan sebagai salah satu efek samping yang lebih umum terkait dengan lecanemab, terjadi pada 17,3% pasien lecanemab dibandingkan 9% pasien plasebo.
CLARITY AD didukung oleh Eisai (sponsor regulasi) dengan pendanaan sebagian dari Biogen. Chou melaporkan menjadi konsultan untuk CSL Behring. Pengungkapan untuk rekan penulis tersedia di situs NEJM.
N Engl J Med. Diterbitkan online 4 Januari 2023. Laporan Kasus, Surat Tanggapan
Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.