BOSTON ― Dalam pengobatan kolangiokarsinoma intrahepatik risiko tinggi (IHCC), kemajuan dalam menyempurnakan terapi neoadjuvant tertinggal dari penggunaannya pada kanker lain, dengan penelitian yang menunjukkan kemanjuran yang kurang memuaskan dan tingkat toksisitas yang tinggi yang seharusnya membuat dokter berhenti sejenak. Ini adalah pesan yang keluar dari perdebatan tentang masalah ini di Konferensi Internasional Perawatan Kanker Bedah baru-baru ini (SSO 2023).
Satu hal yang disepakati oleh para dokter di kedua sisi perdebatan adalah perlunya uji klinis yang dipercepat untuk mengejar bidang kanker lain yang telah menyelamatkan nyawa dengan strategi tersebut.
“Dalam dunia kolangiokarsinoma intrahepatik, kita berada di belakang,” kata Hop S. Tran Cao, MD, seorang profesor bedah di University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
“Terapi neoadjuvant diterima dalam perawatan banyak kanker, termasuk kanker pankreas dan lambung,” katanya.
“Kita dapat menyembunyikan pikiran kita, atau kita dapat mengambil bagian dalam merancang dan memimpin lebih banyak uji coba terapi neoadjuvan untuk kolangiokarsinoma,” desaknya.
Taruhannya tinggi, kata Tran Cao: Insiden IHCC telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir, sementara prognosis penyakit ini serius. Sekitar 55% hingga 75% pasien mengalami kekambuhan, sebagian besar dalam 2 tahun, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun hanya sekitar 23% saat kanker terlokalisir dan hanya 9% saat regional, menurut American Cancer Society.
“Kami harus melakukan yang lebih baik,” katanya.
Perawatan standar untuk pasien berisiko tinggi dengan kanker saluran empedu, umumnya termasuk mereka yang mengalami ekspansi kelenjar getah bening, tumor multipel, atau faktor lainnya, adalah langsung melakukan reseksi bedah, diikuti, bila sesuai, dengan terapi tambahan. Namun, tingkat kekambuhan masih sangat tinggi, bahkan dengan kombinasi strategi.
Manfaat potensial dari memulai pengobatan sebelum operasi dengan terapi neoadjuvant, seperti yang terlihat pada kanker lainnya, sangat banyak, komentar Tran Cao. Terapi neoadjuvant menawarkan kesempatan untuk memperkecil ukuran tumor sebelum operasi dan meningkatkan peluang untuk reseksi, seperti yang dijelaskan dalam satu ulasan studi yang menunjukkan tingkat yang menguntungkan pada pasien yang menurunkan stadium untuk memungkinkan kelayakan untuk operasi, catatnya.
Selain itu, terapi mungkin lebih baik ditoleransi dalam periode neoadjuvant, dan terapi dapat memberikan sistem kekebalan yang lebih efektif, tambahnya.
Studi yang mendukung manfaat dari persetujuan neoadjuvant termasuk studi Neo-Gap fase 2 baru-baru ini, yang dipresentasikan pada pertemuan tahunan American Society for Clinical Oncology tahun 2022. Studi ini, dilakukan oleh Tran Cao dan rekannya di MD Anderson dan pusat lainnya, mengevaluasi kemoterapi neoadjuvant dengan kombinasi kemoterapi gemcitabine, cisplatin, dan nab-paclitaxel di antara 30 pasien dengan IHCC berisiko tinggi yang dapat dioperasi.
Studi prospektif ini menunjukkan bahwa pengobatan itu layak dan aman, dengan 73% pasien menjalani operasi lengkap dan tingkat pengendalian penyakit radiologis 90%. Data kelangsungan hidup belum matang.
Dalam studi yang lebih besar yang menunjukkan keamanan, 183 pasien dengan IHCC yang menerima kemoterapi neoadjuvant sebelum hepatektomi dipasangkan dengan 523 yang menerima hepatektomi saja. Tidak ada perbedaan antara kelompok dalam komplikasi 30 hari atau lama tinggal di rumah sakit pasca operasi, kata Tran Cao.
“Apa yang kami pelajari dari studi ini adalah bahwa terapi neoadjuvant layak, aman, dan tidak berdampak negatif terhadap kemampuan untuk menjalani operasi,” kata Tran Cao.
Kontra: Waktu Berharga Berlalu Sementara Toksisitas Mengakibatkan
Terlepas dari temuan tersebut, penelitian umumnya menunjukkan bahwa hasil penggunaan rutin terapi neoadjuvant di IHCC berisiko tinggi kurang bagus dan sedikit memprihatinkan, kata Cristina R. Ferrone, MD, ketua bedah di Cedars-Sinai, di Los Angeles, California .
Mengenai studi NEO-GAP, misalnya, Ferrone menunjukkan bahwa sepertiga penuh pasien (33%) mengalami efek samping terkait pengobatan tingkat 3/4; 47% membutuhkan setidaknya satu pengurangan dosis, dan 10% mengalami perkembangan penyakit.
“Dalam kasus seperti itu, orang mungkin berkata, ‘Yah, jika pasien berkembang dengan terapi sistemik, mereka mungkin tidak akan melakukannya dengan baik,’ tapi itu asumsi yang sangat besar,” kata Ferrone.
“Mungkin saja mereka tidak diperlakukan dengan tepat.”
Kekhawatiran utama lainnya adalah, ketika strategi yang tidak pasti dicoba, jam kanker terus berdetak, dan waktu yang berharga mungkin berlalu.
Misalnya, dalam uji coba futibatinib fase 2 baru-baru ini untuk IHCC yang diatur ulang FGFR2, 42% pasien memiliki respons; waktu rata-rata untuk merespons adalah 2,5 bulan.
Tetapi dalam skenario itu, “Anda harus merawat pasien setidaknya selama 2,5 bulan untuk melihat apakah mereka akan menjadi bagian dari 42% yang memiliki respons sama sekali,” kata Ferrone. “Sementara itu, tumor mungkin tumbuh pada 50% pasien lainnya,” kata Ferrone.
Dalam percobaan tersebut, rata-rata durasi pengobatan adalah 9 bulan; ada tingkat perkembangan penyakit 70%, dan lebih dari setengah (57%) pasien memiliki efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi.
Itu bukan perkembangan yang tidak signifikan, Ferrone menekankan. “Anda bisa mengambil risiko menunda operasi itu atau bahkan mencegahnya dengan jenis perawatan ini.”
Demikian pula, dalam uji coba TOPAZ-1 baru-baru ini dari lini pertama durvalumab, gemcitabine, dan cisplatin, rata-rata perbedaan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan dan keseluruhan kurang dari 2 bulan; efek samping tingkat 3-4 antara 75% dan 77% pada kelompok, dan tingkat respons keseluruhan hanya 18,7%.
“Itu tidak terlalu menggembirakan, terutama ketika Anda berpikir untuk melakukan ini dalam pengaturan neoadjuvant, di mana kami memiliki penyakit yang dapat dioperasi,” kata Ferrone.
“Kami mengambil risiko besar ketika sekitar dua pertiga pasien tidak akan merespon sama sekali dan dua pertiga akan mengalami keracunan.”
Secara keseluruhan, dengan tidak adanya data yang kuat, “satu-satunya kesempatan untuk bertahan hidup jangka panjang adalah operasi pengangkatan jika penyakit jauh dikesampingkan – ini adalah standar perawatan,” kata Ferrone.
Mempertimbangkan semua kekhawatiran ini, dia menegaskan bahwa “pasien hanya boleh ditawari terapi neoadjuvant dalam konteks uji klinis.”
Selain itu, Ferrone sangat berhati-hati agar tidak membuat keputusan berdasarkan data fase 2, yang mungkin tidak selalu direplikasi dalam uji coba fase 3.
“Kami berutang kepada pasien kami untuk mempelajari ini secara sistematis dan tidak hanya melakukan apa yang kami anggap sebagai pengobatan terbaik,” katanya.
Menanggapi, Tran Cao menggarisbawahi bahwa komponen kunci dalam keberhasilan neoadjuvant kemungkinan besar adalah pemilihan pasien. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa, bahkan dengan hasil yang mengecewakan secara keseluruhan, subkelompok pasien tertentu, seperti pasien dengan penyakit metastasis lanjut lokal, mengalami manfaat.
Seleksi Pasien Adalah Kunci
Mengomentari perdebatan tersebut, Motaz Qadan, MD, PhD, setuju bahwa pemilihan pasien kemungkinan akan menjadi kunci dalam manfaat terapi neoadjuvant di IHCC berisiko tinggi..
“Jawabannya ada di tengah-tengah,” komentarnya. Qadan adalah Gapontsev Family Endowed Chair di bedah onkologi, hepatobilier, dan bedah pankreas di Rumah Sakit Umum Massachusetts, di Boston. Dia didekati untuk dimintai komentar oleh Medscape Medical News.
“Mampu membedakan dengan cara tertentu pasien yang berisiko lebih tinggi dari pasien yang berisiko lebih rendah [would] ideal untuk mencoba dan mencari tahu siapa yang akan mendapat manfaat dari apa melalui pendekatan individual, daripada penggunaan rutin satu rejimen di atas yang lain,” jelasnya.
Sehubungan dengan praktiknya sendiri, Qadan mencatat, “Saya memiliki beberapa pengalaman anekdotal dengan gemcitabine, cisplatin, dan abraxane untuk diubah menjadi resektabilitas, meskipun uji coba yang lebih besar belum menunjukkan hal ini benar.”
Selain itu, “kami telah mendapatkan beberapa tanggapan yang sangat baik dengan TOPAZ (durvalumab lini pertama, gemcitabine, dan cisplatin) juga tetapi belum mencoba ini dalam pengaturan neoadjuvant, yang merupakan dugaan saya ke mana bidang selanjutnya.”
Saat Uji Coba Berlarut-larut, Narkoba Menjadi Usang
Hambatan utama dalam upaya untuk bergerak maju adalah lambatnya kemajuan uji klinis, dengan obat-obatan yang mungkin tampak ideal pada awalnya menjadi hampir usang pada saat uji coba akhirnya membuahkan hasil, catat Qadan.
“Seharusnya ada seruan untuk mendorong uji coba ini agar disetujui lebih cepat dan tanpa banyak konflik internal untuk mempercepat rancangan dan implementasi sementara rejimen baru masih tetap berlaku,” katanya.
“Tidak ada gunanya mempelajari rejimen yang sudah berumur bertahun-tahun pada saat uji coba disetujui dalam pengaturan kooperatif.”
Tran Cao memiliki hibah penelitian berkelanjutan dengan Intuitive Surgical. Ferrone adalah penasihat untuk AstraZeneca dan Intraop; kedua hubungan berakhir pada 2022. Qadan tidak mengungkapkan hubungan keuangan yang relevan.
Konferensi Internasional Perawatan Kanker Bedah (SSO 2023): Dipresentasikan 25 Maret 2023.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.