Penyelidik menemukan bahwa infeksi simultan dengan adeno-associated virus tipe 2 (AAV2) dan virus tertentu lainnya dikaitkan dengan merebaknya kasus hepatitis pediatrik misterius di seluruh dunia.
Koinfeksi dengan AAV2 dan adenovirus manusia (HAdV), khususnya, tampaknya membuat beberapa anak lebih rentan terhadap hepatitis akut yang tidak diketahui asalnya ini, para peneliti melaporkan dalam tiga penelitian yang dipublikasikan secara online di Nature. Koinfeksi dengan virus Epstein-Barr (EBV), herpes, dan enterovirus juga ditemukan. Virus terkait adeno tidak dianggap patogen dengan sendirinya dan membutuhkan virus “penolong” untuk infeksi yang produktif.
“Saya cukup yakin bahwa kami telah mengidentifikasi virus utama yang terlibat karena kami menggunakan pendekatan pengurutan metagenomik yang komprehensif untuk mencari potensi infeksi dari virus atau patogen non-virus apa pun,” Charles Chiu, MD, PhD, penulis senior dan profesor kedokteran laboratorium dan obat-obatan / penyakit menular di Fakultas Kedokteran Universitas California San Francisco, kepada Medscape Medical News.
Chiu dan rekannya mengusulkan bahwa penguncian dan isolasi sosial selama pandemi COVID-19 membuat lebih banyak anak rentan. Aspek utama kekebalan pada masa kanak-kanak adalah respons kekebalan adaptif – baik yang dimediasi sel maupun humoral – yang sebagian dibentuk oleh paparan virus dan patogen lain di awal kehidupan, kata Chiu.
“Karena COVID-19, sebagian besar anak-anak tidak mengalami hal ini, jadi mungkin saja setelah pembatasan dicabut, mereka tiba-tiba terpapar beberapa virus dalam waktu singkat yang, dalam sistem kekebalan yang kurang terlatih, akan terjadi. meningkatkan risiko mereka terkena penyakit parah,” katanya.
Teori ini populer, terutama karena kasus hepatitis akut yang tidak dapat dijelaskan memuncak selama puncak pandemi COVID-19 ketika isolasi umum dilakukan, kata William Balistreri, MD, yang tidak terkait dengan penelitian tersebut, kepada Medscape Medical News. Balistreri adalah profesor pediatri dan direktur emeritus Pusat Perawatan Hati Anak di Pusat Medis Rumah Sakit Anak Cincinnati di Ohio.
Mengidentifikasi Pelakunya
Menentukan faktor apa yang mungkin terlibat adalah tujuan utama dari studi etiologi oleh Chiu dan rekannya yang dipublikasikan secara online pada 30 Maret di Nature.
Jurnal tersebut juga secara bersamaan menerbitkan studi genomik yang mengonfirmasi keberadaan AAV2 dan virus lain yang dicurigai serta studi genomik dan laboratorium yang semakin menguatkan hasilnya.
Lebih dari 1000 anak di seluruh dunia telah didiagnosis dengan hepatitis pediatrik akut yang tidak dapat dijelaskan pada Agustus 2022. Di Amerika Serikat, terdapat 358 kasus, termasuk 22 di mana anak tersebut memerlukan transplantasi hati dan 13 di mana anak tersebut meninggal.
Bentuk baru hepatitis ini, yang pertama kali terdeteksi pada Oktober 2021, tidak sesuai dengan klasifikasi tipe A hingga E yang ada, sehingga beberapa peneliti menyebut kondisi ini sebagai hepatitis non-AE akut dengan etiologi yang tidak diketahui.
Para peneliti memulai dengan petunjuk penting berdasarkan penelitian sebelumnya: peran yang mungkin dimainkan oleh adenovirus. Chiu dan rekan menilai 27 darah, feses, dan sampel lain dari 16 anak yang terkena dampak yang masing-masing sebelumnya dinyatakan positif adenovirus. Para peneliti memasukkan kasus kondisi yang teridentifikasi hingga 22 Mei 2022. Usia rata-rata adalah 3 tahun, dan sekitar setengahnya adalah laki-laki.
Mereka membandingkan virus yang ada pada anak-anak ini dengan 113 kontrol tanpa hepatitis misterius. Kelompok kontrol terdiri dari 15 anak yang dirawat di rumah sakit dengan kondisi inflamasi nonhepatitis, 27 dengan kondisi noninflamasi, 30 dengan hepatitis akut yang diketahui asalnya, 12 dengan gastroenteritis akut dan sampel feses positif HAdV, dan 11 dengan gastroenteritis akut dan HAdV. – sampel feses negatif, serta 18 donor darah. Usia rata-rata adalah 7 tahun.
Mereka menilai sampel menggunakan berbagai teknologi, termasuk sekuensing metagenomik, sekuensing amplikon reaksi berantai multipleks polimerase (PCR), sekuensing metagenomik dengan pengayaan virus penangkap probe, dan PCR spesifik virus. Banyak dari teknik canggih ini bahkan tidak tersedia 5-10 tahun yang lalu, kata Chiu.
Temuan Utama
Sampel darah tersedia untuk 14 dari 16 anak dengan hepatitis akut yang tidak diketahui penyebabnya. Di antara kelompok studi ini, AAV2 ditemukan pada 13 (93%). Tidak ada virus terkait adeno lain yang ditemukan. HAdV terdeteksi pada semua 14 anak: HAdV-41 pada 11 anak dan HAdV-40, HAdV-2, dan strain untypeable pada masing-masing satu anak. Temuan ini tidak intuitif karena HAdV umumnya tidak terkait dengan hepatitis, menurut penelitian tersebut.
AAV2 jauh lebih jarang pada kelompok kontrol. Misalnya, tidak ditemukan pada anak dengan hepatitis yang diketahui asalnya dan hanya pada empat anak (3,5%) dengan gastroenteritis akut dan feses positif HAdV. Sebagai catatan, baik AAV2 maupun HAdV-41 tidak terdeteksi di antara 30 kontrol pediatrik dengan hepatitis akut dari etiologi yang ditentukan atau 42 anak yang dirawat di rumah sakit tanpa hepatitis, tulis para peneliti.
Dalam pencarian virus lain dalam kelompok studi, pengurutan metagenomik mendeteksi EBV, juga dikenal sebagai human herpesvirus (HHV)–4, pada dua anak, cytomegalovirus (CMV) pada satu anak, dan HAdV tipe C pada satu anak.
Analisis darah lengkap mengungkapkan enterovirus A71 pada satu pasien. HAdV tipe C juga terdeteksi pada satu anak berdasarkan swab nasofaring, dan picobirnavirus ditemukan pada sampel tinja dari pasien lain.
Peneliti melakukan tes PCR spesifik virus pada kedua kelompok pasien untuk mengidentifikasi virus tambahan yang mungkin terkait dengan hepatitis akut yang tidak dapat dijelaskan. EBV/HHV-4 terdeteksi pada 11 anak (79%) pada kelompok penelitian vs satu anak (0,88%) pada kelompok kontrol. HHV-6 terdeteksi pada tujuh anak (50%) pada kelompok studi, dibandingkan dengan satu kasus pada kelompok kontrol. CMV tidak terdeteksi pada salah satu anak dalam kelompok studi versus vs anak (1,8%) pada kelompok kontrol.
“Meskipun kami menemukan perbedaan yang signifikan dalam proporsi relatif EBV dan HHV-6 dalam kasus dibandingkan dengan kontrol, kami tidak percaya bahwa virus ini adalah penyebab utama hepatitis akut yang parah,” tulis para peneliti. Viral load dari dua virus herpes sangat rendah, sehingga hasil positif dapat mewakili DNA proviral terintegrasi daripada virus herpes tingkat rendah yang bonafid. Selain itu, virus herpes dapat diaktifkan kembali oleh kondisi peradangan.
“Namun demikian, sangat mengejutkan bahwa di antara 16 kasus (dalam kelompok studi), infeksi ganda, tiga kali lipat, atau empat kali lipat dengan AAV2, adenovirus, dan satu atau kedua virus herpes terdeteksi di seluruh darah dari setidaknya 12 kasus (75%), ” tulis para peneliti.
Penatalaksanaan Suspek Hepatitis
Pesan utama studi ini untuk orang tua dan penyedia layanan kesehatan “adalah kesadaran dan kepastian,” kata Balistreri kepada Medscape Medical News.
Kewaspadaan juga diperlukan jika seorang anak mengalami gejala prodromal termasuk tanda pernapasan dan/atau gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, dan sakit perut, katanya. Jika ditemukan ikterus atau ikterus sklera, maka hepatitis harus dicurigai.
Beberapa pasien membutuhkan rawat inap dan cepat sembuh. Dalam kasus yang sangat jarang, peradangan dapat berkembang menjadi gagal hati dan transplantasi, kata Balistreri.
“Kepastian didasarkan pada kabar baik bahwa sebagian besar anak dengan hepatitis akut menjadi lebih baik. Jika muncul kasus, adalah praktik yang baik untuk menjaga agar anak tetap terhidrasi dengan baik, menawarkan diet normal, dan menghindari obat-obatan yang dapat dibersihkan oleh hati,” Balistreri menambahkan.
“Tentu saja, vaksinasi COVID-19 sangat disarankan,” imbuhnya.
Beberapa perawatan yang ada dapat membantu melawan hepatitis akut yang tidak dapat dijelaskan, kata Chiu. “Temuan menunjukkan bahwa terapi antivirus mungkin efektif dalam kasus ini.”
Cidofovir bisa efektif melawan adenovirus, menurut sebuah laporan di The Lancet. Demikian pula, ganciclovir atau valganciclovir mungkin memiliki aktivitas melawan EBV/HHV-4 atau HHV-6, kata Chiu. “Namun, terapi antivirus tidak tersedia untuk AAV2.”
Tiga studi yang diterbitkan di Nature “menawarkan bukti kuat, dari berbagai pusat, tentang keterkaitan kasus wabah dengan infeksi AAV2,” kata Balistreri. Studi juga menunjukkan bahwa cedera hati terkait dengan respon imun yang abnormal. Ini adalah perbedaan klinis yang penting, menunjukkan pendekatan terapeutik potensial untuk kasus di masa depan – imunosupresi daripada agen anti-adenoviral, katanya.
“Kami menunggu studi lebih lanjut tentang konsep penting ini,” kata Balistreri.
Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang etiologi kondisi tersebut, tambahnya. Apakah ada sinergi atau kerentanan bersama terkait dengan SARS-CoV-2? Apakah virus COVID-19 membantu memicu infeksi ini, atau justru meningkatkan risiko setelah terinfeksi? Juga, apakah ada faktor epigenetik atau virus lain yang terlibat?
Bergerak kedepan
Langkah selanjutnya dalam penelitian ini dapat melampaui mengidentifikasi keberadaan virus yang berbeda ini dan menentukan mana yang paling berkontribusi terhadap hepatitis pediatrik akut, kata Chiu.
Para peneliti juga ingin menguji hasil awal dari Inggris yang mengidentifikasi potensi hubungan hepatitis akut parah dengan keberadaan genotipe antigen leukosit manusia DRB1*04:01, tambahnya.
Mereka juga mungkin menyelidiki potensi konsekuensi klinis lain yang tidak diinginkan dari pandemi COVID-19, termasuk COVID-19 yang panjang dan kebangkitan infeksi dari virus lain, seperti virus pernapasan syncytial, influenza, dan enterovirus D68.
Studi ini didukung oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Institut Kesehatan Nasional, Departemen Keamanan Dalam Negeri, dan hibah lainnya. Chiu adalah pendiri Delve Bio dan dewan penasehat ilmiah untuk Delve Bio, Mammoth Biosciences, BiomeSense, dan Poppy Health. Balistreri tidak memiliki pengungkapan yang relevan.
Alam. Diterbitkan online 30 Maret 2023. Teks lengkap 1; Teks lengkap 2; Teks lengkap 3
Damian McNamara adalah jurnalis staf yang tinggal di Miami. Dia mencakup berbagai spesialisasi medis, termasuk penyakit menular, gastroenterologi dan perawatan kritis. Ikuti Damian di Twitter: @MedReporter.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube