Sotagliflozin, agen baru yang menghambat kotransporter natrium-glukosa (SGLT) 1 serta SGLT2, menerima persetujuan pemasaran dari Food and Drug Administration AS pada 26 Mei untuk mengurangi risiko kematian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, dan gagal jantung mendesak. kunjungan pasien dengan gagal jantung, dan juga untuk mencegah kejadian yang sama pada pasien dengan diabetes tipe 2, penyakit ginjal kronis (CKD), dan faktor risiko penyakit kardiovaskular lainnya.
Hal ini menempatkan sotagliflozin dalam persaingan langsung dengan dua inhibitor SGLT2, dapagliflozin (Farxiga) dan empagliflozin (Jardiance), yang telah memiliki indikasi untuk mencegah rawat inap gagal jantung pada pasien dengan gagal jantung, serta persetujuan mereka untuk diabetes tipe 2 dan pelestarian fungsi ginjal. .
Pejabat di Lexicon Pharmaceuticals, perusahaan yang mengembangkan dan akan memasarkan sotagliflozin dengan nama dagang Inpefa, mengatakan dalam siaran pers bahwa mereka mengharapkan penjualan agen di AS akan dimulai sebelum akhir Juni 2023. Rilis tersebut juga menyoroti bahwa persetujuan tersebut mencakup secara luas digunakan pada pasien dengan gagal jantung di seluruh rentang fraksi ejeksi ventrikel kiri yang dikurangi dan diawetkan.
Pejabat Lexicon juga mengatakan bahwa perusahaan akan fokus pada pemasaran sotagliflozin untuk mencegah rawat inap jangka pendek dari pasien yang keluar setelah episode dekompensasi gagal jantung akut.
Mereka mendasarkan target ceruk untuk sotagliflozin ini pada hasil dari uji coba SOLOIST-WHF, yang mengacak 1222 pasien dengan diabetes tipe 2 yang baru saja dirawat di rumah sakit karena gagal jantung yang memburuk dan menunjukkan penurunan signifikan sebesar 33% dalam tingkat kematian akibat penyakit kardiovaskular dan rawat inap serta kunjungan darurat. untuk gagal jantung, dibandingkan dengan pasien kontrol, selama rata-rata 9 bulan masa tindak lanjut. Hampir setengah dari pasien yang terdaftar menerima dosis pertama mereka saat masih dirawat di rumah sakit, sementara setengah lainnya menerima dosis pertama rata-rata 2 hari setelah keluar dari rumah sakit. Obat itu tampak aman.
Memotong Rehospitalisasi Gagal Jantung menjadi Setengah
Analisis post-hoc eksplorasi SOLOIST-WHF menunjukkan bahwa pengobatan dengan sotagliflozin memotong tingkat rawat inap kembali kira-kira setengahnya setelah 30 dan 90 hari dibandingkan dengan pasien kontrol, menurut abstrak yang disajikan pada pertemuan di akhir tahun 2022 yang belum. diterbitkan dalam jurnal peer-review.
Satu-satunya penghambat SGLT2 yang diuji sejauh ini ketika dimulai pada pasien selama rawat inap karena gagal jantung adalah empagliflozin dalam uji coba EMPULSE yang mengacak 530 pasien. EMPULSE juga menunjukkan bahwa memulai inhibitor SGLT 2 dalam pengaturan ini aman dan menghasilkan manfaat klinis yang signifikan, titik akhir utama penelitian, yang didefinisikan sebagai gabungan kematian dari penyebab apa pun, jumlah kejadian gagal jantung, dan waktu hingga kejadian gagal jantung pertama, atau perbedaan 5 poin atau lebih besar dalam perubahan dari baseline di Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score pada 90 hari.
Dalam uji coba DELIVER yang menguji dapagliflozin pada pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan, sekitar 10% pasien memulai pengobatan studi selama atau dalam 30 hari rawat inap gagal jantung, dan dalam subkelompok ini, dapagliflozin tampak sama efektifnya dengan yang lain. 90% pasien yang tidak memulai obat selama fase akut atau subakut.
Terlepas dari bukti SOLOIST-WHF untuk keamanan dan kemanjuran sotagliflozin dalam pengaturan klinis yang penting secara ekonomi ini, beberapa ahli mengatakan obat tersebut menghadapi jalan yang menanjak karena bersaing untuk pangsa pasar melawan dua penghambat SGLT2 yang sudah mapan, meskipun secara dramatis kurang dimanfaatkan. (Dokumen data terbaru bahwa 20% atau lebih sedikit pasien AS yang memenuhi syarat untuk pengobatan dengan penghambat SGLT2 menerimanya, seperti tinjauan terhadap 49.000 pasien yang dirawat di rumah sakit selama 2021-2022 dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang.)
Yang lain meramalkan peran sotagliflozin yang jelas, terutama karena aspek tambahan dari kinerja obat dalam uji coba yang mereka anggap memberikan keunggulan dibandingkan dapagliflozin dan empagliflozin. Ini termasuk bukti bahwa pengobatan sotagliflozin secara unik (dalam kelas penghambat SGLT2) memotong tingkat stroke dan infark miokard (MI), dan kemampuannya yang nyata untuk menurunkan kadar HbA1c pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) di bawah 30 mL/menit/1,73m2, sifat yang mungkin terkait dengan penghambatan SGLT1 di usus yang meredam penyerapan glukosa usus.
Serapan Sotagliflozin “Akan menjadi Tantangan”
“Ini akan menjadi tantangan” untuk serapan sotagliflozin mengingat permulaan bahwa baik dapagliflozin dan empagliflozin memiliki agen yang terdokumentasi dengan baik untuk pasien dengan gagal jantung, komentar Javed Butler, MD, seorang dokter dan uji coba gagal jantung yang merupakan presiden dari Baylor Institut Penelitian Scott & White di Dallas.
Mengingat posisi dapagliflozin dan empagliflozin saat ini dalam manajemen gagal jantung AS–dengan kelas inhibitor SGLT2 yang disebutkan dalam pedoman sebagai dasar untuk merawat pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang dan kemungkinan segera untuk gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan juga– “Saya tidak bisa membayangkan [sotagliflozin] akan dianggap sebagai pilihan yang lebih disukai,” kata Butler dalam sebuah wawancara.
Pakar lain bahkan lebih meremehkan peran sotagliflozin.
“Tidak ada bukti persuasif bahwa sotagliflozin memiliki kelebihan dibandingkan dengan inhibitor SGLT2 untuk pengobatan gagal jantung,” kata Milton Packer, MD, spesialis gagal jantung dan trialist di Baylor University Medical Center di Dallas. “Saya tidak mengerti mengapa dokter AS mungkin beralih dari penghambat SGLT2 yang sudah mapan ke sotagliflozin” kecuali harganya “dengan diskon yang sangat berarti untuk penghambat SGLT2 yang tersedia,” kata Packer dalam sebuah wawancara.
Pada saat mengumumkan persetujuan FDA, Lexicon tidak memberikan perincian tentang berapa harga sotagliflozin. Harga eceran yang ada untuk dapagliflozin dan empagliflozin mencapai sekitar $550-$600/bulan, titik harga yang telah berkontribusi pada lambatnya penyerapan kelas obat di AS. Tetapi para ahli mengantisipasi guncangan dramatis pasar AS untuk penghambat SGLT2 dengan pengenalan formulasi penghambat SGLT2 generik yang diharapkan pada tahun 2025, sebuah perkembangan yang selanjutnya dapat mengurangi prospek sotagliflozin.
Pakar lain lebih optimis tentang penyerapan agen baru, mungkin tidak lebih dari Deepak L. Bhatt, MD, yang memimpin kedua uji coba penting yang menyediakan sebagian besar paket bukti sotagliflozin.
Selain SOLOIST-WHF, Bhatt juga memimpin uji coba SCORED dengan 10.584 pasien diabetes tipe 2, CKD, dan risiko penyakit kardiovaskular yang diacak dengan sotagliflozin atau plasebo dan diikuti selama rata-rata 16 bulan. Hasil utama menunjukkan bahwa pengobatan sotagliflozin memotong tingkat kematian gabungan dari penyebab kardiovaskular, rawat inap untuk gagal jantung, dan kunjungan mendesak untuk gagal jantung dengan signifikan 26% relatif terhadap pasien kontrol.
Manfaat MACE yang Jelas
“Data dari SOLOIST-WHF dan SCORED terlihat setidaknya sama bagusnya dengan data penghambat SGLT2 untuk gagal jantung, dan yang tampaknya berbeda adalah tingkat MI dan stroke pada SCORED,” kata Bhatt, direktur Mount Sinai Heart , New York.
“Saya percaya tingkat kejadian kardiovaskular merugikan utama (MACE) berkurang [in SCORED]dan ini berbeda dengan penghambat SGLT2,” katanya dalam sebuah wawancara.
Pada tahun 2022, Bhatt melaporkan hasil dari analisis sekunder SCORED yang telah ditentukan sebelumnya yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan sotagliflozin memangkas tingkat MACE secara signifikan sebesar 21% hingga 26% dibandingkan dengan plasebo. Temuan ini sebagian didorong oleh data pertama yang menunjukkan manfaat substansial dari inhibitor SGLT pada tingkat stroke, seperti yang dilaporkan oleh Medscape Medical News.
Dan sementara SCORED tidak melaporkan manfaat yang signifikan untuk memperlambat perkembangan CKD, analisis post-hoc selanjutnya telah menyarankan keuntungan ini juga dalam temuan yang belum dipublikasikan, tambah Bhatt.
Tapi dia mengatakan dia meragukan ahli nefrologi akan melihatnya sebagai agen lini pertama untuk memperlambat perkembangan CKD – indikasi yang sudah dipegang oleh dapagliflozin, menunggu empagliflozin, dan juga untuk penghambat SGLT2 ketiga, canagliflozin (Invokana) – karena sotagliflozin tidak memiliki bukti signifikan dan prespecified yang jelas untuk efek ini.
Bhatt juga mengakui keterbatasan sotagliflozin dibandingkan dengan inhibitor SGLT2 sebagai agen untuk kontrol glukosa, sekali lagi karena tidak ada bukti efek ini dari analisis prospektif dan tidak ada indikasi tertunda untuk pengobatan diabetes tipe 2. Tetapi data SCORED menunjukkan manfaat A1c yang jelas, bahkan pada pasien dengan fungsi ginjal yang sangat berkurang.
Sebagian besar untuk Ahli Jantung? Pengurangan Mis dan Pukulan yang “Menarik”.
Itu mungkin berarti sotagliflozin “tidak akan banyak digunakan oleh ahli endokrin atau oleh dokter perawatan primer,” komentar Carol L. Wysham, MD, ahli endokrin dengan MultiCare di Spokane, Washington.
Sotagliflozin “akan menjadi obat kardiologi,” dan akan “mengalami kesulitan” bersaing dengan penghambat SGLT2, prediksinya.
Bhatt setuju bahwa sotagliflozin “akan dianggap sebagai obat untuk diresepkan oleh ahli jantung. Saya tidak melihat ahli endokrin, ahli nefrologi, dan dokter perawatan primer menggunakan obat ini jika memiliki label gagal jantung.” Namun dia menambahkan “harapan saya adalah perusahaan mengajukan indikasi tambahan. Ini layak mendapat indikasi untuk kontrol glikemik.”
Bukti manfaat gagal jantung dari sotagliflozin adalah “valid dan meyakinkan,” dan “memiliki opsi ini bagus,” komentar Mikhail N. Kosiborod, MD, ahli jantung, Wakil Presiden Riset di Sistem Kesehatan Saint Luke, dan codirector dari Pusat Keunggulan Kardiometabolik Haverty di Saint Luke’s Mid America Heart Institute di Kansas City, MO. Tapi, dia menambahkan, “itu akan menjadi tugas yang cukup berat bagi sotagliflozin untuk datang dari belakang dan mengganggu di ruang di mana sudah ada dua penghambat SGLT2 yang mapan” yang disetujui untuk mencegah rawat inap gagal jantung, “dengan banyak data untuk mendukung mereka,”
Fitur yang membedakan sotagliflozin dari penghambat SGLT2 yang disetujui adalah “penurunan yang sangat menarik” yang dihasilkannya dalam tingkat MI dan stroke “yang tidak kita lihat pada penghambat SGLT2,” kata Kosiborod dalam sebuah wawancara.
Dia juga mengutip hasil dari SCORED yang menunjukkan “penurunan A1c yang berarti” bila secara tidak langsung dibandingkan dengan inhibitor SGLT2, terutama pada pasien dengan CKD yang lebih parah. Kurangnya uji coba penurunan A1c khusus atau indikasi diabetes tipe 2 yang disetujui “tidak akan menjadi masalah bagi ahli jantung,” prediksinya, tetapi juga setuju bahwa itu cenderung digunakan oleh dokter perawatan primer pada pasien berisiko rendah.
“Saya bisa membayangkan diri saya meresepkan sotagliflozin,” kata Kosiborod, rekan peneliti SCORED, terutama untuk pasien dengan diabetes tipe 2, gagal jantung, CKD, dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Pasien-pasien ini mungkin mendapatkan “lebih banyak keuntungan” karena penurunan risiko MI dan stroke, membuat sotagliflozin “”pertimbangan yang kuat pada pasien ini jika faktor ekonomi sejalan.”
Seperti yang lain, Kosiborod mengutip dampak besar penetapan harga, terutama jika, seperti yang diharapkan, penghambat SGLT2 generik segera hadir di pasar AS. “Akses dan keterjangkauan sangat penting,” tegasnya.
SOLOIST-WHF dan SCORED awalnya disponsori oleh Sanofi dan kemudian oleh Lexicon setelah Sanofi menarik diri dari pengembangan sotagliflozin. Butler telah menjadi konsultan Lexicon dan juga AstraZeneca (yang memasarkan dapagliflozin [Farxiga]), Boehringer Ingelheim dan Lilly (yang bersama-sama memasarkan empagliflozin [Jardiance]), dan Janssen (yang memasarkan canagliflozin [Invokana]), serta berbagai perusahaan lainnya. Packer telah menjadi konsultan untuk AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, dan banyak perusahaan lainnya. Bhatt adalah penyelidik utama untuk SOLOIST-WHF dan SCORED dan telah menjadi penasihat Boehringer Ingelheim dan Janssen serta banyak perusahaan lainnya. Wysham pernah menjadi penasihat, pembicara, dan konsultan untuk AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Janssen, Novo Nordisk, dan Sanofi, penasihat untuk Abbott, dan pembicara untuk Insulet. Kosiborod adalah anggota Komite Pengarah SCORED dan telah menjadi konsultan Lexicon, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Novo Nordisk, dan banyak perusahaan lainnya.
Mitchel L. Zoler adalah reporter untuk Medscape dan MDedge yang berbasis di wilayah Philadelphia. @mitchelzoler
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn.