CHICAGO — Agen baru yang sedang dipertimbangkan untuk disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk mengobati kolitis ulserativa (UC) yang sedang hingga sangat aktif memiliki profil keamanan yang “dapat diterima”, bukti baru mengungkapkan.
Etrasimod (Arena Pharma/Pfizer) adalah reseptor sphingosine-1-phosphate (S1P) oral yang berikatan dengan afinitas tinggi pada reseptor 1, 4, dan 5. Jika disetujui oleh FDA, etrasimod dapat menjadi agen kedua di kelas S1P yang disetujui untuk kolitis ulserativa di Amerika Serikat. Agen lainnya, ozanimod (Zeposia), menerima persetujuan FDA untuk mengobati UC yang sedang hingga sangat aktif pada Mei 2021.
Profil keamanan etrasimod yang diperbarui, disajikan pada Digestive Disease Week (DDW) 2023, didasarkan pada data dari beberapa uji klinis, termasuk OASIS fase 2 dan uji coba terkontrol plasebo fase 3 ELEVATE, serta perpanjangan label terbuka yang sedang berlangsung. belajar.
“Etrasimod ditoleransi dengan baik pada pasien dengan UC aktif sedang hingga parah dan memiliki profil keamanan yang dapat diterima yang tampaknya tidak berubah dengan pengobatan jangka panjang hingga 2,5 tahun,” kata penulis utama OASIS Séverine Vermeire, MD, PhD, seorang ahli di penelitian translasi dalam gangguan gastrointestinal dan profesor kedokteran di KU Leuven di Leuven, Belgia, saat mempresentasikan temuannya di DDW.
Vermeire mencatat bahwa data menunjukkan peningkatan risiko blok atrioventrikular (AV) atau bradikardia pada sebagian kecil orang yang diobati dengan agen tersebut selama periode ini. Namun, sebagian besar risiko terkait jantung terjadi selama induksi, dan risikonya dapat diminimalkan dengan memesan elektrokardiogram (EKG) sebelum meresepkan, katanya.
Data Keamanan Kumulatif
Peneliti memisahkan peserta uji coba menjadi dua kohort. Kohort semua-UC terdiri dari 956 pasien yang menggunakan setidaknya satu dosis etrasimod. Kohort terkontrol plasebo terdiri dari 629 pasien yang menggunakan etrasimod dan 314 pasien yang menggunakan plasebo. Beberapa pasien berpartisipasi dalam lebih dari satu penelitian, catat para peneliti.
Dalam kedua kohort, durasi rata-rata penyakit adalah sekitar 7 tahun, sekitar 42% dari semua peserta adalah perempuan, dan usia rata-rata adalah sekitar 41 tahun.
Peneliti melihat frekuensi efek samping dan tingkat insiden yang disesuaikan dengan paparan dari OASIS fase 2 dan uji coba terkontrol plasebo fase 3 ELEVATE, serta studi ekstensi label terbuka yang sedang berlangsung. Mereka juga menilai keamanan dalam plasebo dan etrasimod 1 mg atau 2 mg dalam fase 2 NCT02447302 atau dua uji coba fase 3, NCT03945188 dan NCT03996369, yang dilaporkan hingga 31 Januari 2022.
Ada 770 tahun pasien pajanan etrasimod dalam kohort semua-UC, sedangkan pajanan pada kohort terkontrol plasebo adalah 288 tahun pasien pada kelompok etrasimod dan 115 tahun pasien pada kelompok plasebo. Rata-rata paparan etrasimod adalah 42 minggu pada kohort semua-UC. Rata-rata paparan pada kohort terkontrol plasebo adalah 24 minggu pada kelompok etrasimod dan 19 minggu pada kelompok plasebo.
Karena mekanisme kerja etrasimod, Vermeire dan rekan berfokus pada kejadian kardiovaskular, edema makula, infeksi berat atau oportunistik, infeksi herpes zoster, dan keganasan.
Sebelas pasien (1,8%) yang diobati dengan etrasimod melaporkan bradikardia atau bradikardia sinus dalam penelitian terkontrol plasebo, dan 9 dari 11 tidak menunjukkan gejala. Tidak ada bradikardia yang dikaitkan dengan penggunaan plasebo. Dalam kohort all-UC, bradikardia atau bradikardia sinus dilaporkan pada 14 pasien (1,5%).
“Bradikardia adalah sesuatu yang perlu Anda sampaikan kepada pasien mungkin terjadi,” kata Vermeire. “Sebagian besar bradikardia terjadi pada hari pertama atau kedua, kebanyakan pada hari pertama.”
Empat orang yang memakai etrasimod dalam kohort terkontrol plasebo dan 7 orang dalam kohort semua-UC memiliki blok AV derajat pertama atau kedua. Tidak ada laporan blok AV yang terjadi pada kelompok plasebo.
“Kejadian merugikan lainnya dengan minat khusus, termasuk hipertensi dan edema makula, semuanya langka dan serupa di antara kelompok pengobatan,” kata Vermeire.
Infeksi herpes zoster dilaporkan pada dua pasien yang menggunakan etrasimod dan dua pasien yang menggunakan plasebo dalam kohort terkontrol plasebo. Tujuh kasus dilaporkan dalam kelompok semua-UC. Vermeire mengatakan dia menganjurkan vaksinasi pasien terhadap herpes zoster segera setelah diagnosis UC, jika memungkinkan.
Dalam kohort terkontrol plasebo, 11 pasien yang memakai etrasimod dan dua pasien yang memakai plasebo mengalami peningkatan alanine aminotransferase (ALT). Ini kurang dari 2% dari pasien. Satu pasien yang memakai etrasimod dan satu lagi menerima plasebo menghentikan penelitian karena alasan ini. Dalam kohort semua-UC, 27 orang mengalami peningkatan ALT.
Dalam kelompok terkontrol plasebo, 13 orang yang diobati dengan etrasimod dan dua orang yang menggunakan plasebo mengalami peningkatan gamma glutamyl transferase. Efek samping ini dilaporkan pada 32 pasien dalam kelompok semua-UC.
Tidak ada kematian yang dilaporkan dalam kelompok pasien yang dikontrol plasebo. Satu pasien dalam kelompok semua-UC mengembangkan tumor neuroendokrin dan meninggal. Orang tersebut menerima etrasimod 2 mg setiap hari selama sekitar 6 bulan sebelum kejadian. “Ini dinilai tidak mungkin terkait dengan pengobatan penelitian seperti yang dinilai oleh para peneliti,” kata Vermeire.
Keterbatasan penelitian meliputi durasi rata-rata paparan etrasimod yang relatif singkat.
“Saat studi berlanjut, kami akan terus mengumpulkan dan melaporkan data keamanan,” kata Vermeire.
Terapi yang Ditoleransi dengan Baik
“Pesan penting yang dibawa pulang adalah bahwa pasien menoleransi terapi dengan sangat baik,” kata co-moderator sesi Jordan E. Axelrad, MD, MPH, saat dimintai komentar.
Ada sangat sedikit efek samping, dan di antaranya, kebanyakan kecil, dengan sebagian besar pasien dapat melanjutkan terapi, tambah Axelrad, ahli gastroenterologi di Inflammatory Bowel Disease Center di NYU Langone Health di New York City.
Dokter akan “harus merasa nyaman” dengan memesan EKG untuk menyaring pasien sebelum meresepkan etrasimod, katanya.
“Setelah kita bisa melewati rintangan itu [of ordering an ECG]kita harus mengintegrasikannya ke dalam latihan kita,” kata Axelrad.
Studi ini didanai oleh Arena Pharmaceuticals, yang diakuisisi oleh Pfizer; Pfizer menyelesaikan akuisisi pada Maret 2022. Vermeire melaporkan menerima biaya konsultasi dan berbicara dari Arena Pharmaceuticals serta dukungan hibah dan penelitian dari Pfizer. Axelrad melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Digestive Disease Week (DDW) 2023. Abstrak 948. Disajikan 9 Mei 2023.
Damian McNamara adalah jurnalis staf yang tinggal di Miami. Dia mencakup berbagai spesialisasi medis, termasuk penyakit menular, gastroenterologi dan perawatan kritis. Ikuti Damian di Twitter: @MedReporter.