ORLEAN BARU — Antibodi monoklonal yang menargetkan interferon beta (IFN-beta) memberikan pengurangan substansial pada lesi kulit yang terkait dengan dermatomiositis dalam uji coba fase 2 double-blind, terkontrol plasebo, menurut hasil yang disajikan sebagai pemecah akhir pada pertemuan tahunan dari Akademi Dermatologi Amerika.
“Temuan ini mendukung penghambatan IFN-beta sebagai strategi terapi yang menjanjikan pada penyakit kulit yang dominan,” kata peneliti utama Aaron Mangold, MD, profesor dermatologi, Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona.
Dermatomiositis, suatu kondisi inflamasi autoimun langka yang biasanya melibatkan otot rangka dan kulit, adalah penyakit yang menantang dengan beragam potensi komplikasi.
Dr. Aaron Mangold
Agen imunosupresif dan imunomodulator digunakan dengan keberhasilan campuran untuk myositis, tetapi manifestasi kulit, yang meliputi erupsi papular, ruam heliotrope, fotoeritema, rasa terbakar, dan pruritus, seringkali merupakan masalah yang paling menyusahkan dan paling sulit dikendalikan. Pilihan pengobatan selain imunomodulator yang menargetkan keterlibatan kulit – yang meliputi steroid, emolien, dan fotoproteksi – umumnya cukup efektif, menurut Mangold.
Menargetkan Sitokin Tinggi
Ketertarikan pada IFN-beta, yang meningkat dalam darah individu dengan dermatomiositis, dipicu oleh bukti bahwa sitokin ini berperan penting dalam mendorong peradangan kulit, jelas Mangold.
“Konsentrasi IFN-beta dalam darah berkorelasi positif dengan aktivitas dan tingkat keparahan penyakit kulit,” katanya.
Obat studi, yang saat ini dikenal sebagai PF-06823859 (Dazukibart), “adalah antibodi penetralisir IgG1 manusia yang kuat dan selektif yang diarahkan pada IFN-beta” kata Mangold. Studi fase 1 dosis-mulai yang diterbitkan 2 tahun lalu memberikan bukti farmakokinetik dan keamanan yang dapat diterima pada individu sehat untuk mendukung studi pengobatan untuk gangguan yang terkait dengan peningkatan kadar IFN-beta. Selain dermatomiositis, ini termasuk lupus eritematosus sistemik.
Dalam uji coba fase 2 ini, pasien yang kondisinya tidak membaik dengan setidaknya satu terapi perawatan standar untuk manifestasi kulit dermatomiositis memenuhi syarat jika mereka memiliki penyakit sedang hingga berat yang diukur dengan CDASI (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index), menurut Mangold. Selama penelitian, pasien diizinkan untuk tetap menggunakan obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARD) dan/atau prednison jika mereka menggunakan dosis stabil dan tidak mengubah dosis.
Setelah pemeriksaan run-in, uji coba memiliki dua tahap buta. Pada tahap 1, 30 pasien secara acak diberi 600 mg PF-06823859 atau plasebo, keduanya diberikan secara intravena setiap 4 minggu. Kohort kedua dari 25 pasien secara acak ditugaskan pada tahap 2 untuk plasebo, 150 mg PF-06823859, atau 600 mg PF-06823859. Titik akhir primer yang dinilai pada 12 minggu adalah penurunan skor CDASI >5 poin atau peningkatan CDASI >40% dari baseline.
Kedua titik akhir dikaitkan dengan respons yang bermakna secara klinis sehubungan dengan peningkatan kualitas hidup, menurut Mangold.
Kedua Dosis Lebih Baik Daripada Plasebo
Dalam hasil dari bagian tahap 1, rata-rata pengurangan CDASI pada 12 minggu setelah tiga dosis terapi yang ditugaskan adalah 18,8 poin pada kelompok pengobatan aktif vs 3,9 poin pada kelompok plasebo. Dalam data yang dikumpulkan dari tahap 1 dan 2, penurunannya masing-masing adalah 16,6 poin, 19,2 poin, dan 2,9 poin untuk lengan 150 mg, 600 mg, dan plasebo. Kedua dosis mencapai keuntungan yang sangat signifikan dibandingkan plasebo.
Untuk kedua tahap dan dosis, kurva respon dari kelompok pengobatan aktif dan kelompok plasebo menyimpang hampir seketika. Dalam 4 minggu, kedua ukuran pengurangan CDASI pada terapi aktif meningkat secara signifikan dibandingkan dengan plasebo, dan kurva respons memiliki kemiringan menurun yang konsisten selama akhir studi 12 minggu, lapor Mangold.
Sebagian besar pasien menanggapi dengan salah satu kriteria titik akhir primer. Untuk pengurangan CDASI >5 poin, tingkat respon adalah 100% dan 96% masing-masing untuk dosis PF-06823859 150 mg dan 600 mg. Tanggapan plasebo adalah 35,7%. Untuk pengurangan CDASI >40%, angkanya masing-masing adalah 80%, 82,1%, dan 7,1% untuk kelompok 150 mg, 600 mg, dan plasebo.
“Tidak ada masalah keamanan utama. Sebagian besar efek samping yang muncul akibat pengobatan ringan, dan efek samping tidak memiliki hubungan dengan dosis,” lapor Mangold. Khususnya, tidak ada kasus herpes zoster, dan infeksi jenis apa pun rendah di semua kelompok studi.
Sebuah studi fase 3 sedang direncanakan dengan dosis 600 mg, menurut Mangold, tetapi dia mengakui bahwa pihak berwenang umumnya memerlukan titik akhir untuk manifestasi kulit dan otot dalam uji coba terapi sebelumnya untuk dermatomiositis.
Belum pasti bahwa “akan ada pemotongan kulit,” katanya menjawab pertanyaan tentang investigasi yang akan dilakukan. Sejauh ini, penelitian telah difokuskan pada respon kulit. Namun, tingkat manfaat yang berarti terhadap keterlibatan otot, yang belum dipelajari dengan baik, belum dikesampingkan.
Meskipun ini adalah uji coba fase 2 dengan jumlah kecil, namun dikontrol dan dibutakan, dan potensi penghambat IFN-beta untuk mengontrol manifestasi kulit dari dermatomiositis “merupakan masalah besar,” kata Paul Nghiem, MD, PhD, profesor dermatologi, University of Washington, Seattle.
“Jelas ada kebutuhan yang tidak terpenuhi akan terapi yang lebih baik untuk mengontrol keterlibatan kulit,” kata Nghiem.
Hensin Tsao, MD, PhD, direktur klinis Melanoma and Pigmented Lesion Center di Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, setuju. Seperti Nghiem, Tsao menjadi panelis selama sesi pemecah akhir, dan dia terkesan dengan datanya.
“Ini adalah sesuatu yang pasti layak diberitakan,” kata Tsao.
Mangold melaporkan hubungan keuangan dengan Actelion, Amgen, Corbus, Eli Lilly, Incyte, miRagen, Novartis, Regeneron, Solagenix, Sun Pharmaceuticals, Teva, dan Pfizer, yang menyediakan dana untuk uji coba ini. Baik Nghiem dan Tsao melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan dengan topik ini.
American Academy of Dermatology (AAD) Pertemuan Tahunan 2023: Sesi Penelitian Terlambat S042. Disajikan 18 Maret 2023.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn