Obat donanemab yang diteliti menghasilkan pembersihan amiloid dan pengurangan plak amiloid yang lebih besar daripada aducanumab pada awal, hasil penelitian simtomatik penyakit Alzheimer (AD) dari penelitian head-to-head.
Hampir 40% pasien yang diobati dengan donanemab memiliki pembersihan amiloid pada 6 bulan dibandingkan dengan kurang dari 2% dari mereka yang menerima aducanumab, yang disetujui pada tahun 2021 di tengah banyak kontroversi.
Titrasi untuk donanemab berkembang lebih cepat, dengan peserta menerima dosis maksimum dua kali lebih awal dari aducanumab, tanpa peningkatan tingkat kelainan pencitraan terkait amiloid (ARIA) — efek samping paling umum dari obat amiloid.
Hasil awal dari uji coba donanemab fase 3 acak TRAILBLAZER-ALZ 4 datang hanya 3 bulan setelah Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menolak permintaan produsen Eli Lilly untuk mempercepat persetujuan obat tersebut.
Dr Stephen P.Salloway
“Penelitian ini menunjukkan bahwa obat dengan skema titrasi yang lebih cepat, donanemab, menghasilkan lebih banyak penurunan amiloid dan melakukannya tanpa ARIA,” pemimpin peneliti Stephen P. Salloway, MD, direktur Program Memori dan Penuaan di Rumah Sakit Butler di Providence, Rhode Island, dan seorang profesor neurologi di Brown University, mengatakan kepada Medscape Medicaid News.
Temuan ini dipresentasikan di sini pada Pertemuan Tahunan American Academy of Neurology (AAN) 2023.
Uji Coba Multicenter, Head-to-Head
Donanemab menerima penunjukan terapi terobosan pada tahun 2021. Obat tersebut bekerja mirip dengan aducanumab dan lecanemab, yang disetujui awal tahun ini. Ketiganya berikatan dengan bagian berbeda dari molekul amiloid dan merangsang respons imun untuk membantu membersihkan plak amiloid, meskipun masing-masing memiliki komponen pengikat yang khas.
TRAILBLAZER-ALZ 4 dilakukan di 31 lokasi di seluruh AS, mendaftarkan 140 pasien berusia 50 hingga 85 tahun dengan DA awal dan bergejala yang menerima donanemab atau aducanumab dengan dosis yang meningkat selama 18 bulan.
Donanemab dititrasi lebih cepat, dengan peserta menerima 700 mg melalui infus IV sebulan sekali selama 3 bulan sebelum mencapai dosis maksimum 1400 mg pada bulan keempat penelitian.
Titrasi Aducanumab lebih lambat, dimulai dengan 1 mg/kg melalui IV setiap bulan selama 2 bulan, kemudian 3 mg/kg selama 2 bulan berikutnya, dan 6 mg/kg selama 2 bulan lagi sebelum mencapai dosis maksimum 10 mg/kg pada bulan ketujuh bulan.
Setelah 6 bulan pengobatan, analisis PET scan mengungkapkan bahwa 37,9% pasien yang diobati dengan donanemab mencapai pembersihan amiloid dibandingkan dengan hanya 1,6% dari mereka yang menerima aducanumab (P < 0,001).
Di antara pasien dengan tingkat tau menengah (n = 27 untuk donanemab dan n = 28 untuk aducanumab), 38,5% dari mereka yang menerima donanemab mencapai pembersihan amiloid dibandingkan dengan 3,8% pasien dalam kelompok aducanumab (P = 0,008).
Tingkat amiloid 65,2% lebih rendah pada pasien donanemab, sedangkan tingkat pada mereka yang menerima aducanumab hanya berkurang 17,0% (P < 0,001). Di antara mereka dengan tau menengah, kadar amiloid menurun dengan donanemab sebesar 63,9% dan 25,4% dengan aducanumab (P ≤ 0,001).
Penyidik juga mencatat penurunan ptau217 plasma yang lebih besar dengan donanemab.
Efek samping serupa antar kelompok, dengan 62,0% dari kelompok donanemab dan 66,7% peserta yang diobati dengan aducanumab melaporkan efek samping.
Tidak ada efek samping yang serius akibat ARIA dengan donanemab, tetapi satu peserta dalam kelompok aducanumab mengalami efek samping yang serius terkait dengan ARIA.
“Meskipun penurunan amiloid lebih besar dengan donanemab, tingkat ARIA serupa, yang menunjukkan bahwa kecepatan dan kedalaman penghilangan amiloid tidak menyebabkan ARIA,” kata Salloway.
Ada tiga uji coba perintis donanemab lainnya. Tidak seperti dalam uji coba serupa, peserta dalam ketiga studi ini yang menerima obat uji coba dapat menghentikan pengobatan setelah kriteria pembersihan amiloid terpenuhi.
Itulah tepatnya yang terjadi dengan Trailblazer 2, studi yang menjadi dasar permintaan persetujuan dipercepat oleh Lilly. Ironisnya, rancangan uji coba tersebut juga berkontribusi pada keputusan FDA untuk menolak permintaan tersebut.
FDA membutuhkan data dari setidaknya 100 pasien yang telah menerima donanemab selama minimal 1 tahun. Sementara uji coba melibatkan lebih dari 100 pasien, banyak pasien menghentikan pengobatan lebih awal setelah mencapai jumlah pembersihan amiloid yang ditargetkan.
“Mereka sukses, dan mereka dihukum karenanya, menurut saya,” kata Salloway.
Data final dari Trailblazer 2 akan dirilis bulan depan, dan jika hasilnya positif, Lilly diharapkan mengajukan persetujuan penuh.
Pertanyaan Tetap
“Ini adalah studi menarik yang menunjukkan bahwa donanemab dapat menghilangkan amiloid lebih cepat pada lebih banyak orang daripada aducanumab,” kata Heather Snyder, PhD, wakil presiden hubungan medis dan ilmiah Asosiasi Alzheimer, yang mengomentari temuan untuk Medscape Medical News.
Juga mengomentari temuan untuk Medscape Medical News, Howard Fillit, MD, co-founder dan chief science officer di Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, mencatat bahwa pembersihan amiloid yang lebih cepat “berarti lebih sedikit waktu untuk membutuhkan infus yang terkadang memberatkan dan mahal.”
Baik Snyder dan Fillit mencatat bahwa diperlukan hasil jangka panjang, bersama dengan studi tentang apakah pembersihan amiloid menawarkan manfaat perlindungan terhadap demensia AD. Lebih banyak hasil dari Trailblazer 4 akan dilaporkan setelah 12 bulan dan lagi pada 18 bulan.
“Jelas masih banyak pertanyaan tentang obat ini dan apakah pengurangan plak amiloid benar-benar akan menjaga fungsi kognitif atau setidaknya memperlambat penurunan,” kata Fillit.
Penting juga untuk memahami waktu pengobatan, termasuk kapan terapi anti-amiloid harus diberikan dan untuk berapa lama.
“Penting untuk memahami bagaimana hasil ini diterjemahkan ke perawatan pasien dan rencana perawatan, jika obat ini mendapat persetujuan FDA,” kata Snyder. “Pasien harus memiliki kesempatan untuk membuat keputusan, bersama dokter mereka, pada jalur pengobatan yang tepat untuk mereka.”
Studi ini didanai oleh Eli Lilly. Salloway telah menjadi konsultan untuk Biogen, EISAI, Lilly, Genentech, NovoNordisk, Prothena, dan lainnya. Snyder dan Fillit tidak mengungkapkan hubungan keuangan yang relevan.
Pertemuan Tahunan American Academy of Neurology (AAN) 2023: Abstrak #3126. Disajikan 25 April 2023.
Untuk berita Neurologi Medscape lainnya, bergabunglah dengan kami di Facebook dan Twitter.