ORLEAN BARU — Kemanjuran dan keamanan inhibitor Janus kinase (JAK) untuk pertumbuhan kembali rambut pada orang dewasa dengan alopecia areata diperkuat oleh hasil baru dari uji klinis dua obat yang dipresentasikan pada sesi penelitian terbaru pada pertemuan tahunan American Academy of Dermatologi (AAD).
Berdasarkan studi fase 3 yang mendokumentasikan pertumbuhan rambut yang kuat pada sekitar sepertiga pasien, deuruxolitinib (CTP-543), penghambat enzim JAK1 dan JAK2, berpotensi menjadi penghambat JAK kedua yang tersedia untuk pengobatan alopecia areata. Jika disetujui, itu akan bergabung dengan baricitinib (Olumiant), yang mendapat persetujuan AS hampir 1 tahun lalu.
Dr Bret King
Dalam ceramahnya di THRIVE-AA2, uji coba fase 3 obat investigasi deuruxolitinib, penyelidik utama, Brett A. King, MD, PhD, menampilkan beberapa foto sebelum dan sesudah dan berkata, “Foto-foto menceritakan keseluruhan cerita. Inilah mengapa ada begitu banyak kegembiraan tentang obat-obatan ini.”
THRIVE-AA2 adalah yang kedua dari dua studi fase 3 deuruxolitinib. King adalah penyelidik utama untuk kedua percobaan penting, yang disebut THRIVE-AA1 dan THRIVE AA-2. Dia mencirikan hasil dari dua uji coba THRIVE sebagai “sebanding”.
King juga merupakan peneliti utama untuk uji coba dengan baricitinib, yang disebut BRAVE-AA1 dan BRAVE AA-2, yang diterbitkan Mei lalu di New England Journal of Medicine. Uji coba untuk kedua obat memiliki desain dan titik akhir yang serupa.
Deuruxolitinib dan Studi Berkembang
Dalam uji coba THRIVE-AA2, 517 pasien dewasa terdaftar dengan alopecia areata sedang hingga berat, yang didefinisikan sebagai skor SALT (Severity of Alopecia Tool) ≥ 50%, yang menandakan kerontokan rambut minimal 50%. Seperti THRIVE-AA1, pasien berpartisipasi di pusat perawatan di Amerika Utara dan Eropa. Sekitar dua pertiga adalah perempuan. Usia rata-rata adalah 39 tahun. Sebagian besar pasien mengalami kerontokan rambut lengkap atau hampir lengkap pada awal.
“Banyak dari pasien ini yang secara historis kami tandai memiliki alopecia totalis atau universalis,” kata King.
Pasien yang berpartisipasi secara acak diberikan 8 mg deuruxolitinib dua kali sehari (BID), 12 mg deuruxolitinib dua kali sehari, atau plasebo. Titik akhir primer adalah skor SALT ≤ 20% pada minggu ke 24.
Pada 24 minggu, hampir tidak ada pasien pada kelompok plasebo (1%) vs 33% dan 38% pada masing-masing kelompok 8 mg dan 12 mg dua kali sehari, yang memenuhi titik akhir primer. Setiap kelompok pengobatan aktif sangat signifikan vs plasebo.
Dari responden, mayoritas mencapai pertumbuhan rambut lengkap atau hampir sempurna seperti yang didefinisikan oleh skor SALT ≤ 10%, lapor King.
Berdasarkan grafik yang menunjukkan kenaikan yang relatif curam selama periode studi 24 minggu, deuruxolitinib “memiliki aksi yang sangat cepat,” kata King. Pada minggu ke 8, yang merupakan waktu penilaian pertama, kedua dosis deuruxolitinib lebih unggul daripada plasebo.
Sebagian besar pasien mengalami kehilangan alis dan bulu mata yang lengkap atau signifikan pada awal, tetapi lebih dari dua pertiga dari pasien ini mengalami pertumbuhan kembali pada minggu ke 24, kata King. Sekali lagi, tidak ada pertumbuhan kembali yang signifikan yang diamati pada lengan plasebo.
Tentang Kepuasan Hasil yang Dilaporkan Pasien Rambut (SPRO), lebih dari setengah pasien pada kedua dosis melaporkan puas atau sangat puas dengan perbaikan ketika dievaluasi pada 24 minggu.
“Kepuasan pasien melampaui apa yang diharapkan dengan melihat skor SALT, tetapi banyak subjek berada di jurang titik akhir primer, duduk di skor SALT 21, 25, atau 30,” kata King.
Partisipasi Tinggi dalam Perpanjangan Percobaan
Lebih dari 90% pasien yang ditugaskan untuk deuruxolitinib menyelesaikan uji coba dan telah memasuki perpanjangan label terbuka (OLE). King memuji tingkat pertumbuhan rambut yang substansial dan rendahnya tingkat kejadian buruk yang signifikan untuk tingginya tingkat transisi ke OLE. Mereka yang mengalami respons termotivasi untuk mempertahankannya.
“Ini adalah penyakit yang menghancurkan. Pasien ingin sembuh,” kata King.
Tidak ada efek samping serius yang muncul akibat pengobatan terkait dengan deuruxolitinib, termasuk tidak ada kejadian tromboemboli atau kejadian di luar target yang telah dilaporkan sebelumnya dengan inhibitor JAK lainnya di negara penyakit lain, seperti rheumatoid arthritis. Meskipun beberapa efek samping, seperti nasofaringitis, diamati lebih sering pada mereka yang menggunakan deuruxolitinib daripada plasebo, ada “sangat sedikit” penghentian karena efek samping, katanya.
Data THRIVE-AA2 sepenuhnya kompatibel dengan 706 pasien THRIVE-AA1 yang dilaporkan sebelumnya, menurut King. Pada THRIVE-AA1, titik akhir primer SALT ≤ 20% dicapai masing-masing sebesar 29,6%, 41,5%, dan 0,8% dari kelompok 8 mg, 12 mg, dan plasebo. Skor kepuasan pasien, keamanan, dan tolerabilitas juga serupa, menurut King.
Pengalaman dengan deuruxolitinib dalam program fase 3 THRIVE-AA serupa dengan pengalaman dengan baricitinib dalam uji coba BRAVE-AA. Meskipun mereka tidak dapat dibandingkan secara langsung karena perbedaan potensial antara populasi penelitian, baricitinib dosis 4 mg juga mencapai skor SALT ≤ 20 pada sekitar 35% pasien, katanya. Proporsi lebih rendah pada kelompok 2 mg tetapi juga lebih tinggi dari kelompok plasebo.
“Penghambat JAK mengubah paradigma alopecia areata,” kata King. Menanggapi pertanyaan tentang pembayar yang enggan mengganti terapi untuk kondisi “kosmetik”, King menambahkan bahwa perawatan yang efektif adalah “mengubah pandangan kita tentang penyakit ini.” King percaya data semacam ini menunjukkan bahwa “kita benar-benar mengubah kehidupan selamanya.”
Baricitinib dan Studi BRAVE
Ketika baricitinib menerima persetujuan peraturan untuk alopecia areata tahun lalu, itu bukan hanya penghambat JAK pertama yang disetujui untuk penyakit ini, tetapi terapi sistemik pertama dalam bentuk apa pun, menurut Maryanne Senna, MD, asisten profesor dermatologi di Harvard Medical School dan direktur Lahey Hair Loss Center of Excellence, Burlington, Massachusetts. Senna adalah peneliti klinis BRAVE-AA1, serta THRIVE-AA2.
Memberikan pembaruan pada program BRAVE-AA, Senna melaporkan data 104 minggu yang tampaknya mendukung gagasan tentang manfaat yang mengubah hidup dari terapi penghambat JAK. Ini karena efeknya tampak tahan lama.
Dalam data yang dia sajikan di AAD, responden dan responden campuran pada 52 minggu diikuti hingga 104 minggu. Responden campuran didefinisikan sebagai mereka yang tidak memiliki respons SALT ≤ 20 pada minggu ke-52 tetapi telah mencapai tingkat pertumbuhan kembali rambut ini pada beberapa titik sebelumnya.
Dari responden, 90% mempertahankan tanggapan mereka pada 104 minggu. Selain itu, banyak responden campuran dan pasien dengan respons parsial tetapi tidak pernah mencapai skor SALT ≤ 20% memperoleh pertumbuhan rambut tambahan, termasuk pertumbuhan rambut lengkap atau hampir sempurna, ketika dipertahankan dalam pengobatan selama 2 tahun masa tindak lanjut.
“Tindak lanjut menunjukkan bahwa jika Anda mempertahankan pasien dalam pengobatan, Anda dapat membuat banyak dari mereka mendapatkan tanggapan yang berarti,” katanya.
Sementara itu, “belum ada sinyal keselamatan baru,” kata Senna. Dia mendasarkan pernyataan ini tidak hanya pada data 104 minggu tetapi pada tindak lanjut hingga 3,6 tahun di antara pasien yang tetap menjalani pengobatan setelah berpartisipasi dalam penelitian sebelumnya.
Menurut Senna, kejadian di luar target yang telah dilaporkan sebelumnya pada penyakit lain dengan penghambat JAK lainnya, seperti kejadian kardiovaskular utama yang merugikan dan kejadian tromboemboli, sejauh ini belum diamati dalam program fase 3 BRAVE AA.
Baricitinib, seperti semua kecuali satu penghambat JAK dengan indikasi dermatologi, membawa peringatan kotak hitam yang mencantumkan banyak risiko untuk obat-obatan di kelas ini, berdasarkan studi rheumatoid arthritis.
FDA telah memberikan penunjukan Terapi Terobosan deuruxolitinib untuk pengobatan pasien dewasa dengan alopecia areata sedang hingga berat dan penunjukan Jalur Cepat untuk pengobatan alopecia areata, menurut pabrikannya, Concert Pharmaceuticals.
King melaporkan hubungan keuangan dengan lebih dari 15 perusahaan farmasi, termasuk Concert Pharmaceuticals, yang menyediakan dana untuk program uji coba THRIVE-AA, dan untuk Eli Lilly, yang menyediakan dana untuk program uji coba BRAVE-AA. Senna melaporkan hubungan keuangan dengan Arena Pharmaceuticals, Follica, dan Concert Pharmaceuticals serta Eli Lilly.
Pertemuan Tahunan American Academy of Dermatology (AAD) 2023: Sesi pemecah akhir S042. Disajikan 18 Maret 2023.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn