Temuan dari uji klinis tengara pada penyakit Crohn pediatrik menunjukkan manfaat yang jelas dari penambahan metotreksat untuk pengobatan dengan tumor necrosis factor inhibitor (TNFi) adalimumab (Humira), tetapi tidak untuk terapi infliximab.
Anak-anak yang memulai pengobatan dengan adalimumab ditambah metotreksat dosis rendah mengalami pengurangan dua kali lipat dalam kegagalan pengobatan, catat penulis uji coba acak tersamar ganda terbesar hingga saat ini pada penyakit Crohn pediatrik. Namun, anak-anak yang memulai infliximab, TNFi lainnya, memiliki hasil yang serupa dengan atau tanpa metotreksat.
“Kami yakin hasil ini mengubah praktik,” kata peneliti utama Michael Kappelman, MD, MPH, profesor pediatri di University of North Carolina, Chapel Hill, kepada Medscape Medical News.
Dr Michael Kappelman
Semua pasien dengan penyakit Crohn pediatrik yang memulai dengan adalimumab, dan orang tua mereka, harus diberitahu bahwa menggabungkan obat dengan metotreksat oral dosis rendah meningkatkan efektivitas pengobatan, katanya.
“Mereka yang tidak memiliki kontraindikasi harus ditawarkan terapi kombinasi, dan pengambilan keputusan bersama harus dimasukkan ke dalam keputusan pengobatan akhir. Sebaliknya, sebagian besar pasien yang memulai infliximab tidak mungkin mengalami manfaat tambahan dari metotreksat oral dosis rendah,” tambah Kappelman.
Studi ini dipublikasikan secara online pada 31 Maret di Gastroenterologi dan akan dipresentasikan pada awal Mei di Pekan Penyakit Pencernaan 2023.
Studi Berdampak
“Ini adalah studi penting, diterbitkan dalam jurnal peringkat sangat tinggi, yang akan berdampak besar pada cara kita berlatih,” Jacob Kurowski, MD, Departemen Gastroenterologi Anak, Hepatologi dan Nutrisi, Cleveland Clinic Children’s, Cleveland, Ohio, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, kepada Medscape Medical News.
Pengobatan dengan TNFi, termasuk infliximab dan adalimumab, merupakan andalan terapi penyakit Crohn pediatrik. Namun, tidak semua pasien mencapai remisi, dan banyak yang kehilangan respon dari waktu ke waktu.
Uji coba saat ini membandingkan keefektifan dan keamanan penambahan metotreksat oral dosis rendah ke terapi adalimumab atau infliximab vs TNFi saja pada 297 anak dengan penyakit Crohn. Usia rata-rata adalah 13,9 tahun, dan sekitar dua pertiganya adalah laki-laki. Tidak ada yang memiliki riwayat terapi TNFi sebelumnya.
Peserta yang memulai infliximab atau adalimumab dialokasikan secara acak (1:1) untuk metotreksat oral atau plasebo. Dari jumlah tersebut, 110 inisiator infliximab dan 46 inisiator adalimumab menerima metotreksat, sedangkan 102 inisiator infliximab dan 39 inisiator adalimumab diberikan plasebo. Methotrexate diberikan sebagai dosis mingguan 15 mg untuk anak dengan berat 40 kg atau lebih, 12,5 mg untuk anak 30 sampai <40 kg, dan 10 mg untuk anak 20 sampai <30 kg. Semua peserta menerima pengobatan awal dengan ondansetron 4 mg (atau plasebo) untuk mencegah mual dan asam folat (1 mg per hari). Peserta diikuti selama 12-36 bulan.
Hasil utama adalah kegagalan untuk mencapai atau mempertahankan remisi bebas steroid yang ditentukan oleh terjadinya hal-hal berikut:
Skor Indeks Aktivitas Penyakit Crohn Anak Pendek (SPCDAI) kurang dari 15 pada minggu ke-26
Gagal menyelesaikan pengurangan steroid pada minggu ke-16
Skor SPCDAI 15 atau lebih tinggi akibat penyakit Crohn aktif pada dua atau lebih kunjungan berturut-turut setelah minggu ke-26
Rawat inap atau operasi untuk penyakit Crohn setelah minggu ke-26
Penggunaan kortikosteroid untuk penyakit Crohn selama 10 minggu atau lebih secara kumulatif setelah minggu ke-16
Penghentian anti-TNF dan/atau obat studi karena kurangnya efektivitas atau toksisitas
Secara keseluruhan, 88 dari 297 anak (30%) mengalami kegagalan pengobatan, termasuk 57 dari 212 (27%) yang menggunakan infliximab dan 31 dari 85 (36%) yang menggunakan adalimumab. Secara keseluruhan, 40 dari 156 anak (26%) yang menjalani terapi kombinasi dan 48 dari 141 (34%) yang menjalani monoterapi mengalami kegagalan pengobatan.
Analisis Kaplan Meier dari keseluruhan populasi menunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan menuju tingkat kejadian yang lebih rendah dengan terapi kombinasi (rasio hazard [HR] 0,69; CI 95%, 0,45 – 1,05; P = 0,08).
Setelah stratifikasi dengan TNFi, tidak ada perbedaan waktu kegagalan pengobatan antara inisiator infliximab antara kombinasi dan monoterapi (HR, 0,93; 95% CI, 0,55 -1,56; P = 0,78). Sebaliknya, di antara inisiator adalimumab, terapi kombinasi secara signifikan dikaitkan dengan waktu kegagalan pengobatan yang lebih lama (HR, 0,40; 95% CI 0,19 – 0,81; P = 0,01).
Ada kecenderungan yang tidak signifikan terhadap perkembangan antibodi anti-obat yang lebih rendah dengan terapi kombinasi (rasio risiko 0,72 dengan infliximab dan 0,71 dengan adalimumab). Tren ini sejalan dengan penelitian orang dewasa dan menambah banyak literatur pediatrik tentang topik ini, catat para peneliti.
Tidak ada perbedaan dalam hasil yang dilaporkan pasien yang diamati. Ada sedikit lebih banyak efek samping dengan terapi kombinasi, seperti yang diharapkan, tetapi lebih sedikit efek samping yang serius.
Pengambilan Keputusan Bersama
Kappelman mencatat bahwa penelitian ini tidak dirancang untuk menjawab pertanyaan mana yang lebih baik – adalimumab plus metotreksat atau infliximab saja.
“Ini adalah bidang untuk penelitian masa depan. Pada titik ini, kami yakin ini adalah keputusan individual, dan konseling yang tepat diperlukan untuk mendukung pengambilan keputusan bersama,” katanya kepada Medscape Medical News.
Uji coba juga tidak dirancang untuk mengevaluasi peran pemantauan obat terapeutik proaktif (TDM). Namun, TDM proaktif didukung dalam pedoman Perawatan IBD Model ImproveCareNow dan dianggap sebagai standar perawatan di 35 lokasi penelitian.
Temuan ini “menyarankan pertimbangan kuat untuk menggunakan terapi kombinasi untuk pasien penyakit anak Crohn yang memulai adalimumab, tapi bukan infliximab,” kata Kappelman dan rekannya.
“Penyebarluasan dan penerapan temuan ini harus mengarah pada hasil yang lebih baik pada populasi pasien ini, termasuk pertimbangan de-implementasi terapi kombinasi pada pasien yang diobati dengan infliximab,” mereka menambahkan.
Keputusan tentang pendekatan mana yang akan digunakan masih sangat bergantung pada pasien dan penyedianya, kata Kurowski kepada Medscape Medical News.
“Studi ini menunjukkan bahwa Anda dapat menggunakan infliximab dengan aman sebagai monoterapi, dengan risiko pembentukan antibodi yang rendah, sambil menggunakan pemantauan obat terapeutik proaktif dan optimalisasi dosis,” katanya. “Penelitian ini juga menunjukkan bahwa adalimumab yang dikombinasikan dengan metotreksat dosis rendah dapat dipertimbangkan dengan kuat bila diperlukan.”
Standarisasi dosis metotreksat oleh para peneliti berdasarkan berat “merupakan kontribusi signifikan lainnya dan memberikan panduan bagi dokter,” tambah Kurowski.
Studi ini didanai oleh hibah dari Patient-Centered Outcomes Research Institute, the Helmsley Charitable Trust, dan National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. Kappelman telah berkonsultasi untuk AbbVie, Janssen, Pfizer, Takeda, dan Lilly; memegang saham di Johnson & Johnson; dan telah menerima dukungan penelitian dari Pfizer, Takeda, Janssen, AbbVie, Lilly, Genentech, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celtrion, dan Arena Pharmaceuticals. Kurowski melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Gastroenterologi. Diterbitkan online 31 Maret 2023. Abstrak
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn