NEW YORK – Sebagian besar pasien leukemia limfositik kronis (CLL) yang kambuh setelah pengobatan dengan penghambat tirosin kinase (BTK) agen tunggal Bruton memiliki salah satu dari beberapa karakteristik berisiko tinggi, termasuk kariotipe kompleks, penghapusan kromosom 17p, atau mutasi TP53. Sebaliknya, pasien yang stabil secara genom memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) 4 tahun sekitar 98% pada terapi inhibitor tirosin kinase agen tunggal Bruton.
“Pada orang yang genomnya tidak stabil, hampir setengahnya akan mengalami kemajuan CLL pada terapi penghambat BTK agen tunggal. Pasien-pasien ini, saya ingin mengobati dengan kombinasi penghambat tirosin kinase Bruton ditambah venetoclax,” kata Richard R. Furman, MD , Morton Coleman MD Profesor kedokteran yang terhormat di Weill Cornell Medicine/New York Presbyterian Hospital. Dia mempresentasikan tentang pengobatan CLL yang kambuh di Great Debates and Updates Hematologic Malignancies Conference di New York, 13-15 April.
Kemanjuran venetoclax (VX) dalam merawat pasien CLL risiko tinggi ditunjukkan dalam uji coba CLL14 2019 (NCT02242942) di mana kriteria masuk utama adalah naif pengobatan dan dianggap “tidak layak” untuk pengobatan, yang berarti bahwa Peringkat Penyakit Kumulatif pasien Skor skala > 6, atau menunjukkan penurunan fungsi ginjal. Peserta studi diobati dengan enam siklus venetoclax-obinutuzumab (VO) atau chlorambucil-obinutuzumab (CO); PFS 4 tahun masing-masing adalah 74% vs. 35,4% (P < 0,0001). Setelah 12 siklus pengobatan, 74% pasien dalam kelompok VO mencapai tingkat penyakit residual minimal (MRD) yang tidak terdeteksi vs. 32% pada kelompok CO.
Pencapaian MRD memang memprediksi hasil, tetapi Dr. Furman menyimpulkan bahwa sementara MRD adalah alat prognostik yang kuat, namun tidak berguna secara klinis mengingat ketidakmampuan hasilnya untuk memandu terapi. Dia melanjutkan dengan menekankan bahwa “dari pasien yang mencapai tingkat MRD 10-4 setelah 12 siklus venetoclax, 50% mengalami perburukan dan 50% mengalami perbaikan sisa penyakit, menunjukkan bahwa kita tidak mengetahui durasi optimal pengobatan venetoclax. , karena setengah dari pasien masih terus memperoleh manfaat.”
Dr. Furman mencatat bahwa ibrutinib (IB) dan obat generasi kedua zanubrutinib (ZB) dan acalabrutinib (AL) semuanya efektif, tetapi penghambat tirosin kinase Bruton generasi kedua memungkinkan pasien memperoleh manfaat untuk tetap menjalani pengobatan lebih lama, karena tingkat komplikasi jantung yang bersangkutan lebih rendah dibandingkan dengan IB.
Uji coba ALPINE (NCT03734016) mengonfirmasi tingkat respons keseluruhan ZB yang meningkat secara signifikan sebesar 78,3% vs. IB 62,5%, serta tingkat fibrilasi atrium yang lebih rendah (2,5%) vs. IB (10,1%).
Noninferioritas AL vs. IB pada pasien CLL kambuhan berisiko tinggi ditunjukkan dalam uji coba ELEVATE-RR (NCT02477696) dengan kedua obat memiliki PFS rata-rata 38,4 bulan. Dengan rata-rata tindak lanjut selama 41 bulan, AL menunjukkan lebih sedikit atrial fibrillation/atrial flutter, dibandingkan dengan IB (9,4% vs. 16,0%) tanpa perbedaan pada tingkat > 3 infeksi. Selain itu, waktu paruh AL lebih pendek daripada IB berarti efek sampingnya lebih pendek.
“Itulah keuntungan dari penghambat tirosin kinase Bruton generasi kedua,” kata Stefan Glück, MD, PhD, ahli onkologi hematologi dan konsultan independen yang sebelumnya berafiliasi dengan Pusat Kanker Komprehensif Sylvester dan mengajar di Fakultas Kedokteran Miller di Universitas dari Miami.
Glück menambahkan bahwa “acalabrutinib dan zanubrutinib telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang kuat. Ketika pasien tidak lagi menanggapi obat ini, penambahan VX sangat penting. Ini memiliki mekanisme aksi yang sama sekali berbeda dan dapat membalikkan resistensi terhadap penghambat tirosin kinase Bruton, memungkinkan mereka untuk mulai bekerja lagi.”
Dr. Furman juga membahas proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), salah satu area yang dia harapkan akan memberikan dampak yang signifikan sebagai terapi masa depan untuk CLL dan banyak keganasan lainnya. Terlepas dari kenyataan bahwa agen-agen ini sedang dalam studi fase I, dia berkomentar bahwa “sejauh ini mereka tampaknya memiliki potensi yang luar biasa.”
Furman mengungkapkan hubungan dengan Abbvie, Acerta/AstraZeneca, Beigene, Jansen, TG Therapeutics, Genentech-Roche, Incyte Corporation, Loxo Oncology, MEI Pharma, Morphosys, Pharmacyclics, Sanofi/Genzyme, dan X4 Pharmaceuticals. Dr Glück melaporkan tidak ada konflik kepentingan.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.