Pendekatan baru untuk menurunkan kolesterol dengan penggunaan asam bempedoat (Nexletol, Esperion) menghasilkan penurunan yang signifikan pada kejadian kardiovaskular pada pasien yang tidak toleran terhadap statin dalam uji coba CLEAR Outcomes terkontrol plasebo fase 3 yang besar.
Obat tersebut menurunkan kolesterol LDL sebesar 21% dalam penelitian dan mengurangi titik akhir komposit primer, termasuk kematian kardiovaskular, infark miokard (MI), stroke, atau revaskularisasi koroner, sebesar 13%; MI berkurang sebesar 23% dan revaskularisasi koroner, sebesar 19%.
Obat ini juga dapat ditoleransi dengan baik pada populasi campuran pasien pencegahan primer dan sekunder yang tidak dapat atau tidak mau mengonsumsi statin.
“Temuan ini menetapkan asam bempedoat sebagai pendekatan yang efektif untuk mengurangi kejadian kardiovaskular utama pada pasien yang tidak toleran terhadap statin,” ketua studi, Steve Nissen, MD, Klinik Cleveland, Ohio, menyimpulkan.
Nissen mempresentasikan uji coba CLEAR Outcomes pada 4 Maret di Sesi Ilmiah American College of Cardiology (ACC)/World Congress of Cardiology (WCC) 2023.
Studi ini secara bersamaan dipublikasikan secara online di New England Journal of Medicine (NEJM). Hasil topline sebelumnya dilaporkan pada Desember 2022.
Nissen menunjukkan bahwa sementara dalam penelitian ini asam bempedoat dipelajari sebagai monoterapi, dia yakin obat tersebut terutama akan digunakan dalam praktik klinis dalam kombinasi dengan ezetimibe, kombinasi yang terbukti mengurangi LDL hingga 38%. “Saya pikir ini adalah cara yang akan digunakan dalam praktik klinis. Jadi, kita bisa mendapatkan pengurangan LDL hampir 40% — hampir sama dengan 40 mg simvastatin atau 20 mg atorvastatin — tanpa memberikan statin. Dan saya pikir di situlah saya melihat potensi terapi ini,” komentarnya.
Nissen menggambarkan intoleransi statin sebagai “masalah yang menjengkelkan” yang mencegah banyak pasien mencapai kadar kolesterol LDL yang terkait dengan manfaat kardiovaskular.
Dia menjelaskan bahwa asam bempedoat, inhibitor lyase sitrat adenosin trifosfat, menghambat sintesis kolesterol hepatik di hulu hidroksimetilglutaril koenzim A reduktase, enzim yang dihambat oleh statin. Asam bempedoat adalah pro-obat yang diaktifkan di hati, tetapi tidak di jaringan perifer, sehingga insiden efek samping yang berhubungan dengan otot rendah. Meskipun asam bempedoat disetujui untuk menurunkan kolesterol LDL, ini adalah uji coba pertama untuk menilai pengaruhnya terhadap hasil kardiovaskular.
Uji coba CLEAR Outcomes melibatkan 13.970 pasien (48% wanita) dari 32 negara yang tidak dapat atau tidak mau menggunakan statin karena efek samping yang tidak dapat diterima dan yang memiliki, atau berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular. Mereka secara acak diberi asam bempedoat oral, 180 mg setiap hari, atau plasebo.
Rata-rata kadar kolesterol LDL pada awal adalah 139 mg/dL pada kedua kelompok, dan setelah 6 bulan, penurunan kadar lebih besar dengan asam bempedoat dibandingkan dengan plasebo sebesar 29,2 mg/dL (penurunan 21,1%).
Obat ini juga dikaitkan dengan penurunan 22% protein C-reaktif sensitivitas tinggi.
Setelah rata-rata masa tindak lanjut 40,6 bulan, kejadian titik akhir primer (kematian kardiovaskular, MI, stroke, atau revaskularisasi koroner) secara signifikan lebih rendah (sebesar 13%) dengan asam bempedoat dibandingkan dengan plasebo (11,7% vs 13,3 %; rasio hazard, 0,87; P = 0,004).
Pengurangan risiko absolut adalah 1,6 poin persentase, dan jumlah yang diperlukan untuk perawatan selama 40 bulan untuk mencegah satu kejadian adalah 63.
Titik akhir komposit sekunder kematian kardiovaskular/stroke/MI berkurang sebesar 15% (8,2% vs 9,5%; rasio hazard, 0,85; P = 0,006).
MI fatal atau nonfatal berkurang sebesar 23% (3,7% vs 4,8%; rasio hazard, 0,77; P = 0,002), dan revaskularisasi koroner berkurang sebesar 19% (6,2% vs 7,6%; rasio hazard, 0,81; P = . 001).
Asam bempedoat tidak memiliki efek signifikan pada stroke fatal atau nonfatal, kematian akibat penyakit kardiovaskular, dan kematian akibat penyebab apa pun.
Analisis subkelompok menunjukkan hasil yang sama di semua kelompok dan tidak ada perbedaan efek pengobatan antara laki-laki dan perempuan.
Efek samping dilaporkan oleh 25% pasien pada kedua kelompok, dengan efek samping yang menyebabkan penghentian dilaporkan oleh 10,8% kelompok asam bempedoat dan 10,4% kelompok plasebo.
Gangguan otot dilaporkan pada 15,0% kelompok asam bempedoat vs 15,4% kelompok plasebo. Dan juga tidak ada perbedaan pada kasus diabetes baru (16,1% vs 17,1%).
Asam bempedoat dikaitkan dengan sedikit peningkatan insiden gout (3,1% vs 2,1%) dan kolelitiasis (2,2% vs 1,2%), dan juga sedikit peningkatan kadar kreatinin serum, asam urat, dan enzim hati.
Dalam artikel NEJM, penulis menunjukkan bahwa konsep intoleransi statin masih kontroversial. Beberapa studi baru-baru ini menunjukkan bahwa efek samping yang dilaporkan merupakan antisipasi bahaya, sering digambarkan sebagai efek “nocebo”.
“Baik nyata atau dirasakan, intoleransi statin tetap menjadi masalah klinis yang menjengkelkan yang dapat mencegah pasien yang memenuhi syarat untuk pengobatan statin dari mencapai kadar kolesterol LDL yang terkait dengan manfaat klinis. Oleh karena itu, terapi non-statin alternatif diperlukan untuk mengelola kadar kolesterol LDL pada pasien ini,” tulis mereka.
“Manajemen pasien yang tidak dapat atau tidak mau menggunakan statin merupakan masalah klinis yang menantang dan membuat frustrasi. Terlepas dari apakah masalah ini merupakan efek ‘nocebo’ atau intoleransi yang sebenarnya, pasien berisiko tinggi ini memerlukan terapi alternatif yang efektif,” simpul Nissen. “Uji coba Hasil CLEAR memberikan alasan yang masuk akal untuk penggunaan asam bempedoat untuk mengurangi hasil kardiovaskular utama yang merugikan pada pasien yang tidak toleran terhadap statin.”
“Temuan Menarik”
Membahas uji coba di sesi uji klinis terbaru ACC, Michelle O’Donoghue, MD, Rumah Sakit Brigham dan Wanita, Boston, Massachusetts, mencatat bahwa ini adalah uji coba terbesar hingga saat ini pada pasien yang tidak toleran terhadap statin.
Dia menunjukkan bahwa meskipun masalah intoleransi statin tetap kontroversial, kepatuhan terhadap statin seringkali tidak baik, jadi populasi pasien ini penting untuk dipelajari.
Dia mengatakan itu “sangat luar biasa” bahwa 48% dari penelitian adalah wanita, menambahkan, “Masih banyak yang perlu kita pahami tentang mengapa wanita tampaknya kurang mau atau tidak dapat mentolerir terapi statin.”
O’Donoghue menyimpulkan bahwa penelitian tersebut menunjukkan “temuan yang menarik,” dan pengurangan peristiwa itu sejalan dengan apa yang diharapkan dari pengurangan kolesterol LDL, yang selanjutnya mendukung hipotesis LDL.
Dia menambahkan bahwa: “Asam bempedoat adalah tambahan penting untuk gudang terapi penurun LDL nonstatin kami. Dan meskipun secara keseluruhan dapat ditoleransi dengan baik, obat ini tidak sepenuhnya lolos, karena ada beberapa masalah keamanan yang sederhana.”
Dalam editorial yang menyertai publikasi NEJM, John Alexander, MD, Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina, menulis, “Hasil menarik dari uji coba CLEAR Outcomes akan dan harus meningkatkan penggunaan asam bempedoat pada pasien dengan penyakit pembuluh darah aterosklerotik yang sudah mapan. dan pada mereka yang berisiko tinggi terkena penyakit pembuluh darah yang tidak dapat atau tidak mau mengonsumsi statin.”
Dia memperingatkan, bagaimanapun, terlalu dini untuk mempertimbangkan asam bempedoat sebagai alternatif statin. “Mengingat bukti yang luar biasa dari manfaat vaskular statin, dokter harus melanjutkan upaya mereka untuk meresepkannya pada dosis maksimum yang dapat ditoleransi untuk pasien yang sesuai, termasuk mereka yang mungkin telah menghentikan statin karena dugaan efek samping,” tulisnya.
Alexander juga menunjukkan bahwa meskipun asam bempedoat juga mengurangi kadar kolesterol LDL pada pasien yang memakai statin, manfaat klinis dari asam bempedoat yang ditambahkan ke terapi statin standar tidak diketahui.
Pada pengamatan bahwa asam bempedoat tidak memiliki efek yang diamati pada kematian, ia mencatat bahwa “Banyak uji coba individu statin juga tidak menunjukkan efek agen pada kematian; hanya melalui meta-analisis dari beberapa uji klinis bahwa efek dari statin pada kematian menjadi jelas.”
“Asam bempedoat kini telah masuk dalam daftar alternatif berbasis bukti selain statin untuk pencegahan primer dan sekunder pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi,” simpul Alexander. “Manfaat asam bempedoat sekarang lebih jelas, dan sekarang tanggung jawab kami untuk menerjemahkan informasi ini menjadi pencegahan primer dan sekunder yang lebih baik untuk lebih banyak pasien berisiko, yang akan mendapat manfaat dari lebih sedikit kejadian kardiovaskular.”
Dalam editorial kedua, John F. Keaney Jr, MD, Brigham and Women’s Hospital, mengatakan kurangnya hubungan yang jelas antara asam bempedoat dan gangguan otot, diabetes baru, atau hiperglikemia yang memburuk adalah “berita baik” untuk pasien yang tidak toleran terhadap statin. .
Tapi dia memperingatkan bahwa “Data ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati, karena asam bempedoat, bila dikombinasikan dengan statin, tampaknya meningkatkan terjadinya gejala otot. Selain itu, asam bempedoat memiliki efek sampingnya sendiri yang dilaporkan, termasuk ruptur tendon, peningkatan kadar asam urat. , asam urat, dan penurunan laju filtrasi glomerulus, yang tidak terlihat dengan penggunaan statin.”
Dalam hal interaksi obat, Keaney mencatat bahwa asam bempedoat dapat meningkatkan kadar simvastatin dan pravastatin yang bersirkulasi, sehingga tidak boleh digunakan pada pasien yang menerima agen ini dengan dosis masing-masing di atas 20 mg dan 40 mg. Demikian pula, asam bempedoat tidak boleh digunakan dengan fibrat selain fenofibrate karena kekhawatiran tentang cholelithiasis.
“Data yang tersedia dengan jelas menunjukkan bahwa asam bempedoat dapat digunakan sebagai tambahan untuk terapi statin dan nonstatin (kecuali seperti disebutkan di atas) untuk menghasilkan penurunan tambahan 16 hingga 26% pada tingkat kolesterol LDL,” tambahnya. “Namun, belum jelas sejauh mana asam bempedoat tambahan akan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular.”
Uji coba CLEAR Outcomes didukung oleh Esperion Therapeutics. Nissen melaporkan hibah dari AbbVie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Esperion, Novartis, dan Silence Pharmaceuticals serta konsultan dengan Amgen, dan Glenmark Pharmaceuticals.
Sesi Ilmiah American College of Cardiology (ACC)/World Congress of Cardiology (WCC) 2023. Joint American College of Cardiology/ Journal of American College of Cardiology Late-Breaking Clinical Trials. Disajikan 4 Maret 2023.
N Engl J Med. Diterbitkan online 4 Maret 2023. Teks lengkap, Editorial 1, Editorial 2
Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.