ORLANDO, Florida — Untuk pasien dengan mieloma multipel kambuhan atau refraktori berat yang telah diobati sebelumnya, penggunaan antibodi bi-spesifik baru yang dirancang untuk meminimalkan sindrom pelepasan sitokin (CRS) dikaitkan dengan respons klinis yang dalam dan tahan lama, dan profil keamanannya dapat diterima.
Temuan ini berasal dari studi 1/2 fase manusia pertama tentang REGN5459, antibodi bispesifik yang menargetkan antigen pematangan sel-B (BCMA) pada sel myeloma dengan pengikat afinitas rendah ke CD3 pada sel T.
Pada dosis tertinggi, tingkat respons adalah 90,5%, dan proporsi yang signifikan dari pasien mencapai “remisi parsial yang sangat baik dan lebih tinggi,” kata Attaya Suvannasankha, MD, dari Indiana University Simon Cancer Center di Indianapolis, yang mempresentasikan temuan tersebut dalam briefing. dan sesi abstrak lisan di Pertemuan Tahunan American Association for Cancer Research (AACR) 2023.
Multiple myeloma tetap tidak dapat disembuhkan; pasien akhirnya menyerah pada penyakit setelah kambuh, jelas Suvannasankha. Tahun lalu, terapi antibodi bispesifik lain yang menargetkan BCMA dan CD3, teclistimab (Tecvayli), telah disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk mengobati multiple myeloma setelah empat atau lebih rangkaian terapi, tetapi CRS tetap menjadi efek samping imunoterapi yang umum dan berpotensi fatal. .
Pengembang antibodi baru, REGN5459, berhipotesis bahwa pengikat berafinitas rendah akan mengaktifkan sel T untuk menguras sel myeloma sambil meminimalkan CRS.
“Keunikan dari molekul ini adalah afinitasnya yang berbeda dengan CD3 pada sel T – pengikatan tersebut memicu aktivasi sel T, yang menyebabkan pembersihan sel plasma,” kata Suvannasankha. “Dalam model praklinis, molekul ini menunjukkan tingkat pelepasan sitokin yang lebih rendah, yang merupakan masalah dengan antibodi bispesifik sebagai seluruh kelas obat.”
Dalam uji coba saat ini, 43 pasien dengan multiple myeloma yang kambuh atau refrakter yang telah menerima tiga atau lebih jalur terapi sebelumnya terdaftar dalam bagian penemuan dosis fase 1 dari uji coba tersebut. Pasien diikuti dalam porsi perluasan dosis, keamanan, dan kemanjuran fase 2.
Untuk mengurangi CRS, para peneliti menggunakan strategi step-up yang melibatkan peningkatan dosis intravena yang diberikan baik dalam dosis harian terpisah atau dosis tunggal yang diberikan secara berurutan pada hari-hari berturut-turut. Dosis tertinggi yang diuji adalah 900 mg. Tidak ada dosis maksimum yang dapat ditoleransi yang teridentifikasi, tetapi dosis yang direkomendasikan yang dipilih untuk uji coba adalah 480 mg.
Strategi pemberian dosis step-up tetap diperkenalkan setelah satu pasien mengalami CRS grade 3 setelah dosis 10 mg pada hari pertama.
Pada median tindak lanjut 9 bulan, tingkat respons objektif (ORR) pada keseluruhan populasi adalah 65,1%. Di antara 21 dari 43 pasien yang menerima dosis mulai dari 480 hingga 900 mg, ORR adalah 90,5%, termasuk remisi lengkap atau remisi lengkap ketat pada 69,1% dari kelompok ini.
Suvannasankha mencatat bahwa respons ini terjadi lebih awal, semakin dalam seiring berjalannya waktu, dan diperkirakan akan bertahan lama; 78,1% pasien diharapkan memiliki tanggapan berkelanjutan 12 bulan setelah pengacakan.
Di antara 19 pasien dalam kohort total yang mencapai respons lengkap atau lebih baik dan untuk siapa data mengenai penyakit residual minimal (MRD) tersedia, 15 (79%) tidak memiliki MRD pada tingkat deteksi ambang batas 10-5.
Sebagian besar kasus CRS adalah derajat 1 (46,5%). Grade 2 dan grade 3 CRS masing-masing terjadi pada 2,3% dan 4,7% pasien. Tidak ada kasus CRS grade 4 dan tidak ada kematian akibat CRS yang terjadi.
Di antara pasien yang diobati dengan tingkat dosis yang lebih tinggi, 81% mengalami CRS, tetapi semua kejadian adalah derajat 1 kecuali satu, yaitu derajat 2.
Satu kasus toksisitas yang membatasi dosis – hipoksia – terjadi pada pasien yang diobati dengan 900 mg, tetapi dosis maksimum yang dapat ditoleransi tidak tercapai.
Efek samping yang muncul akibat pengobatan yang paling umum dari semua tingkatan adalah CRS, batuk, diare, kelelahan, neutropenia, dan anemia.
Infeksi yang mungkin terkait dengan kelelahan sel-T terjadi pada 62,8% pasien. Dari jumlah tersebut, 30,2% adalah kelas 3 atau lebih tinggi dan memerlukan rawat inap.
Suvannasankha mengatakan bahwa terlepas dari frekuensi kejadian ini, tingkat keparahan infeksi dan gangguan pengobatan dapat diatasi.
Janji untuk Terapi Sebelumnya?
Menggunakan antibodi bispesifik pada lini terapi sebelumnya, ketika kemungkinan tingkat respons yang lebih tinggi, memungkinkan dokter untuk memutar kembali frekuensi pengobatan atau bahkan memberi pasien jeda pengobatan, kata Suvannasankha kepada Medscape Medical News.
Dan menggunakan agen bispecific lebih awal dapat membantu memperbaiki kelelahan sel-T, salah satu tantangan paling signifikan dalam imunoterapi, tambahnya. “Ketika Anda merangsang sel T, mereka melawan kanker, tetapi jika Anda terus merangsangnya, akhirnya mereka akan lelah,” jelasnya.
Kenneth Anderson, MD, pembahas yang diundang, berbicara lebih umum tentang janji dan jebakan dari pelaku tumor bispesifik, atau, sebagaimana dia menyebutnya, “BiTEs,” istilah kontroversial yang diklaim Amgen sebagai merek dagang terdaftar.
“Yang benar-benar penting adalah kita, sebagai komunitas, perlu memantau antigen myeloma dan profil kekebalan inang untuk menginformasikan cara terbaik kita menggunakan [bispecific T-cell engagers]dosis, dan jadwal, sehingga kami dapat mencapai respons sambil membatasi kelelahan sel-T yang terkait dengan kekambuhan dan tingkat risiko infeksi yang tinggi ini,” kata Anderson, direktur program Jerome Lipper Multiple Myeloma Center dan LeBow Institute for Myeloma Therapeutics di Institut Kanker Dana-Farber, Boston.
“Prediksi saya adalah di masa depan, sel BiTEs dan/atau CAR T akan dimasukkan ke dalam pengobatan awal mieloma untuk mencapai respons penyakit residu minimal yang tahan lama di satu sisi dan di sisi lain mengembalikan kekebalan memori antimyeloma, dan Saya percaya ini akan memungkinkan pasien bebas penyakit dan menghentikan semua terapi,” katanya.
Pendanaan untuk penelitian ini disediakan oleh Regeneron Pharmaceuticals. Suvannasankha berada di dewan penasehat dan menerima dukungan penelitian dari Regenron dan perusahaan lain. Anderson telah mengungkapkan hubungan keuangan dengan Amgen, Janssen, Pfizer, Mana, Window, dan Starton; dia adalah pendiri ilmiah C4Therapeutics, Oncopep, dan Raqia Next RNA.
Pertemuan Tahunan American Association for Cancer Research (AACR) 2023: Abstrak CT013. Disajikan 17 April 2023.
Neil Osterweil, jurnalis medis pemenang penghargaan, adalah kontributor Medscape yang sudah lama dan sering.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.