Trombolisis Aman untuk Pasien Stroke yang Menggunakan DOAC?

Pasien stroke yang menerima trombolisis tampaknya tidak mengalami peningkatan risiko perdarahan intraserebral simtomatik (sICH) jika mereka menggunakan antikoagulan oral langsung (DOAC), sebuah studi baru menemukan.

Studi tersebut, yang terbesar tentang keamanan trombolisis pada pasien yang menggunakan DOAC, sebenarnya menemukan tingkat sICH yang lebih rendah di antara pasien yang memakai DOAC dibandingkan mereka yang tidak memakai antikoagulan.

“Trombolisis adalah terapi tulang punggung pada stroke, tetapi sebagian besar pasien yang menggunakan DOAC saat ini dikecualikan dari pengobatan ini karena penggunaan DOAC merupakan kontraindikasi untuk pengobatan dengan trombolisis. Hal ini didasarkan pada anggapan peningkatan risiko sICH, tetapi data untuk mendukung atau menyangkal anggapan ini kurang,” kata penulis senior studi saat ini, David J. Seiffge, MD, Rumah Sakit Universitas Bern, Swiss, kepada theheart.org | Kardiologi Medscape.

“Hasil kami menunjukkan bahwa pedoman saat ini perlu direvisi untuk menghilangkan kontraindikasi absolut trombolisis pada pasien yang menggunakan DOAC. Pedoman tersebut harus lebih bebas dalam penggunaan trombolisis pada pasien ini,” tambahnya.

“Studi ini memberikan dasar untuk memperluas pengobatan trombolisis vital ke populasi besar pasien yang menggunakan DOAC,” kata Seiffge.

Dia memperkirakan bahwa 1 dari setiap 6 pasien stroke menggunakan DOAC dan 1% hingga 2% pasien yang menggunakan DOAC mengalami stroke setiap tahun. “Karena jutaan pasien menggunakan DOAC, ini adalah sejumlah besar orang yang tidak mendapatkan terapi trombolisis yang berpotensi menyelamatkan jiwa.”

Komentar Seiffge: “Di rumah sakit kami, kami melihat setidaknya satu pasien stroke yang menggunakan DOAC setiap hari. Ini adalah skenario yang sangat sering terjadi. Dengan data baru ini, kami yakin banyak dari pasien ini sekarang dapat memperoleh manfaat dari trombolisis tanpa peningkatan risiko perdarahan.”

Studi ini dipublikasikan secara online di JAMA Neurology pada 3 Januari.

Sementara trombolisis saat ini dikontraindikasikan untuk pasien yang memakai DOAC, beberapa dokter masih memberikan trombolisis kepada pasien ini. Strategi seleksi yang berbeda digunakan, termasuk penggunaan agen pembalikan DOAC sebelum trombolisis, atau pemilihan pasien dengan aktivitas antikoagulan rendah, catatan penulis.

Studi saat ini melibatkan kolaborasi internasional. Para peneliti membandingkan risiko sICH di antara pasien yang baru saja menggunakan DOAC dan menjalani trombolisis sebagai pengobatan untuk stroke iskemik akut dengan risiko di antara pasien stroke kontrol yang menjalani trombolisis tetapi tidak menggunakan DOAC.

Pusat kontribusi potensial diidentifikasi oleh pencarian sistematis literatur berdasarkan studi yang diterbitkan tentang penggunaan trombolisis untuk pasien yang baru saja menggunakan DOAC atau pendaftar stroke prospektif yang mungkin termasuk pasien yang baru saja menggunakan DOAC.

Studi tersebut melibatkan 832 pasien dari 64 pusat di seluruh dunia yang dipastikan telah menggunakan DOAC dalam waktu 48 jam setelah menerima trombolisis untuk stroke iskemik akut. Kelompok pembanding terdiri dari 32.375 pasien yang mengalami stroke iskemik yang diobati dengan trombolisis tetapi tidak menerima terapi antikoagulan sebelumnya.

Dibandingkan dengan pasien kontrol, pasien yang baru saja menggunakan DOAC lebih tua; kejadian hipertensi di antara mereka lebih tinggi; mereka memiliki tingkat kecacatan prestroke yang lebih tinggi; mereka cenderung menjadi perokok; waktu dari timbulnya gejala hingga pengobatan lebih lama; mereka mengalami stroke yang lebih parah; dan mereka lebih cenderung memiliki oklusi pembuluh darah besar.

Dari pasien yang memakai DOAC, 30,3% menerima pembalikan DOAC sebelum trombolisis. Untuk 27,0%, kadar plasma DOAC diukur. Sisanya diobati dengan trombolisis tanpa salah satu dari metode seleksi ini.

Hasil menunjukkan bahwa tingkat sICH yang tidak disesuaikan adalah 2,5% di antara pasien yang memakai DOAC, dibandingkan dengan 4,1% di antara pasien kontrol yang tidak memakai antikoagulan.

Setelah penyesuaian untuk tingkat keparahan stroke dan prediktor sICH awal lainnya, pasien yang baru saja menggunakan DOAC dan yang menerima trombolisis memiliki kemungkinan lebih rendah untuk mengembangkan sICH (rasio odds yang disesuaikan). [OR], 0,57; CI 95%, 0,36 – 0,92; P = 0,02).

Tidak ada perbedaan antara strategi seleksi, dan hasilnya konsisten dalam analisis sensitivitas yang berbeda.

Hasil sekunder dari setiap ICH terjadi pada 18,0% pada pasien yang memakai DOAC, dibandingkan dengan 17,4% di antara pasien kontrol yang tidak menggunakan antikoagulan. Setelah penyesuaian, tidak ada perbedaan dalam kemungkinan ICH antara kelompok (OR yang disesuaikan, 1,18; 95% CI, 0,95 – 1,45; P = 0,14).

Tingkat kemandirian fungsional yang tidak disesuaikan adalah 45% di antara pasien yang memakai DOAC, dibandingkan dengan 57% di antara pasien kontrol. Setelah penyesuaian, pasien yang baru saja menggunakan DOAC dan yang menjalani trombolisis memiliki peluang yang lebih tinggi secara numerik untuk menjadi mandiri secara fungsional daripada pasien kontrol, meskipun perbedaan ini tidak mencapai signifikansi statistik (OR yang disesuaikan, 1,13; 95% CI, 0,94 – 1,36; P = 0,00). 20).

Asosiasi terapi DOAC dengan kemungkinan sICH yang lebih rendah tetap ada ketika trombektomi mekanik, oklusi pembuluh darah besar, atau terapi antiplatelet bersamaan ditambahkan ke model.

“Sejauh ini, ini adalah studi terbesar untuk melihat masalah penggunaan trombolitik pada pasien yang menggunakan DOAC, dan kami tidak menemukan kelompok DOAC yang memiliki tingkat ICH berlebih dengan trombolisis,” kata Seiffge,

Dia menjelaskan bahwa menerima warfarin pada satu waktu merupakan kontraindikasi absolut untuk trombolisis, tetapi setelah studi tahun 2014 menunjukkan bahwa risiko tidak meningkat untuk pasien dengan rasio normalisasi internasional <117, ini diturunkan menjadi kontraindikasi relatif.

“Kami pikir penelitian kami sebanding dan harus mengarah pada perubahan pedoman,” komentar Seiffge.

“Kontraindikasi relatif memungkinkan dokter ruang untuk membuat keputusan yang dipertimbangkan secara individual,” tambahnya.

Seiffge mengatakan bahwa di rumah sakitnya, pedoman lokal mengenai masalah ini telah diubah berdasarkan data ini, dan penggunaan DOAC sekarang dianggap sebagai kontraindikasi relatif.

“Pedoman internasional dapat memakan waktu bertahun-tahun untuk diperbarui, jadi sementara itu, saya pikir pusat lain juga akan melanjutkan dengan pendekatan yang lebih liberal. Selalu ada beberapa pusat yang lebih maju dari pedoman tersebut,” tambahnya.

Meskipun risiko sICH yang lebih rendah terlihat pada pasien yang baru saja menggunakan DOAC tampaknya berlawanan dengan intuisi pada pandangan pertama, mungkin ada penjelasan patofisiologis untuk temuan ini, saran penulis.

Mereka menunjukkan bahwa penghambatan trombin, baik secara langsung atau melalui kaskade koagulasi, mungkin melindungi terjadinya sICH.

“Antikoagulan memungkinkan bekuan untuk merespons trombolisis dengan lebih baik – bekuan tidak sekokoh yang lebih mudah untuk rekanalisasi. Hal ini menyebabkan stroke yang lebih kecil dan risiko perdarahan yang lebih rendah. Pembentukan trombin juga merupakan pendorong utama kerusakan sawar darah otak. DOAC mengurangi pembentukan trombin, sehingga mengurangi kerusakan sawar darah otak dan mengurangi perdarahan,” jelas Seiffge. “Tapi ini adalah hipotesis,” tambahnya.

Belajar “Memajukan Lapangan Secara Berarti”

Dalam tajuk rencana pendamping, Eva A. Mistry, MBBS, Universitas Cincinnati, Ohio, mengatakan penelitian saat ini “memajukan bidang secara bermakna” dan memberikan perkiraan keamanan trombolisis intravena di antara pasien yang menggunakan DOAC dalam waktu 48 jam setelah masuk rumah sakit.

Dia mencantumkan kekuatan penelitian ini sebagai inklusi sejumlah besar pasien di beberapa institusi yang beragam secara geografis dengan praktik standar heterogen untuk trombolisis dengan penggunaan DOAC baru-baru ini dan interval kepercayaan yang sempit mengenai tingkat sICH yang diamati.

“Selanjutnya, batas atas interval kepercayaan untuk kelompok DOAC ini di bawah 4%, yang merupakan hasil yang disambut baik dan memberikan data yang mendukung bagi dokter yang sudah mempraktikkan trombolisis untuk pasien dengan konsumsi DOAC baru-baru ini,” tambah Mistry.

Namun, dia menunjukkan beberapa keterbatasan studi, yang katanya membatasi penerapan klinis secara langsung dan luas.

Ini termasuk penggunaan populasi kontrol nonconcurrent, termasuk pasien dari pusat yang tidak berkontribusi pada kelompok DOAC dan dimasukkannya pasien Asia yang kemungkinan menerima dosis trombolitik yang lebih rendah.

Seiffge menjawab bahwa mereka menyesuaikan untuk pasien Asia tetapi tidak untuk dosis trombolitik. “Saya pribadi tidak berpikir ini memengaruhi hasil, karena pasien Asia memiliki dosis yang lebih rendah karena mereka memiliki risiko perdarahan yang lebih tinggi. Risiko perdarahan yang lebih rendah dengan DOAC terlihat di semua benua.”

Mistry juga menunjukkan bahwa kelompok DOAC sendiri rentan terhadap bias seleksi dari trombolisis preferensial pasien yang menerima DOAC yang berisiko lebih rendah terhadap sICH.

Tapi Seiffge berpendapat: “Saya pikir yang benar adalah kebalikannya. Pasien DOAC lebih tua, memiliki penyakit penyerta yang lebih parah, dan peningkatan risiko perdarahan.”

Mistry menyimpulkan, “Terlepas dari keterbatasan desain penelitian dan populasi yang terdaftar, data ini dapat digunakan oleh dokter untuk membuat keputusan individual mengenai trombolisis di antara pasien dengan penggunaan DOAC baru-baru ini. Yang penting, penelitian ini meletakkan dasar bagi penelitian prospektif dan bertenaga baik yang secara definitif menentukan keamanan trombolisis pada populasi ini.”

Studi ini didukung oleh hibah dari Bangerter-Rhyner Foundation. Seiffge menerima hibah dari Bangerter Rhyner Foundation selama pelaksanaan studi dan biaya pribadi dari Bayer, Alexion, dan VarmX di luar karya yang dikirimkan. Mistry menerima dana hibah dari National Institute of Neurological Disorders and Stroke dan berfungsi sebagai konsultan untuk RAPID AI.

JAMA Neurol. Diterbitkan online 3 Januari 2023. Teks lengkap, Editorial

Lebih lanjut dari heart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook.