Setahun sebelum pandemi COVID-19 dimulai, tim ahli statistik klinis di University of Texas MD Anderson Cancer Center duduk bersama di kantor kecil selama setahun, dengan susah payah mengkodekan data dari database uji klinis AS, www.clinicaltrials.gov.
Mereka mencoba menjawab pertanyaan sederhana: Mengapa uji coba obat kanker mendaftarkan terlalu sedikit pasien berusia di atas 65 tahun?
Lebih dari 300 uji coba dan 262.354 pasien kemudian, tim peneliti mengonfirmasi bahwa peserta dalam uji klinis, rata-rata, 6,5 tahun lebih muda dari populasi yang dituju oleh obat tersebut.
“Kami menemukan perbedaan mencolok di berbagai lokasi penyakit…. Para pasien yang mendaftar untuk penelitian jauh lebih muda daripada rata-rata pasien yang terlihat dalam populasi dengan kondisi yang sama,” kata ketua tim Ethan Ludmir, MD, asisten profesor, Divisi Onkologi Radiasi di University of Texas.
Dan perbedaan usia ini secara signifikan lebih besar dalam uji coba yang didanai industri.
Para peneliti telah mengetahui selama 20 tahun bahwa peserta uji coba kanker tidak mewakili populasi kanker yang lebih luas, dan banyak dokumen pedoman pemerintah telah dikeluarkan mengenai masalah tersebut. Namun, temuan tim Texas ini adalah bukti pertama yang jelas bahwa perusahaan farmasi tampaknya memilih pasien yang lebih muda untuk menguji obat mereka.
“Jika kita bermurah hati maka mungkin jawabannya adalah: Mereka mencari beberapa elemen homogenitas, artinya mereka tidak ingin bersaing risiko untuk membuat rasio signal-to-noise tidak dapat diinterpretasikan,” kata Ludmir.
Laura Bothwell, PhD, asisten profesor, Sekolah Kesehatan Masyarakat Yale, baru-baru ini ikut menulis laporan konsensus setebal 259 halaman untuk Akademi Sains, Teknik, dan Kedokteran Nasional tentang cara meningkatkan keterlibatan penelitian dari kelompok yang kurang terwakili.
Bothwell berkata, “Masalah dengan penelitian yang didanai industri adalah bahwa… ada konflik kepentingan yang tak terhindarkan. Mereka ingin penelitian menunjukkan bahwa produk mereka berfungsi. Dan populasi yang lebih tua… memiliki lebih banyak komplikasi, yang mengarah ke hasil yang berpotensi kurang menguntungkan.”
Temuan MD Anderson dipublikasikan di JAMA Oncology. “Itulah titik awal perjalanan kami,” kata Ludmir. Selama 3 tahun ke depan, para peneliti menambang database mereka dengan susah payah untuk memahami apa yang mencegah lebih banyak pasien yang lebih tua dari pendaftaran dalam uji coba kanker.
Sementara itu, jawaban datang dari tempat lain. Sejalan dengan pekerjaan di MD Anderson, sebuah tim di California yang dipimpin oleh Mina Sedrak, MD, seorang ahli onkologi medis di City of Hope National Medical Center, juga mulai menyelidiki perbedaan usia dalam uji klinis.
Sedrak, yang juga menjabat sebagai wakil direktur Uji Klinis di Pusat Kanker dan Penuaan, mengatakan dia semakin khawatir karena dia tidak memiliki informasi yang memadai tentang terapi kanker baru untuk pasiennya yang lebih tua.
“Saya merawat sejumlah besar orang yang…orang dewasa yang lebih tua,” kata Sedrak, “Tetapi data yang digunakan untuk mendapatkan pengobatan perawatan standar untuk kanker tidak termasuk orang dewasa yang lebih tua. Jadi di sana adalah kurangnya penerapan ini.”
Dia menyimpulkan tantangan dalam makalah ulasan tahun 2021: “Sebagian besar dari apa yang kita ketahui tentang terapi kanker didasarkan pada uji klinis yang dilakukan pada pasien yang lebih muda dan lebih sehat.”
Pada tahun 2030, diperkirakan 70% dari semua diagnosis kanker baru akan terjadi pada pasien berusia 65 tahun ke atas. Sebaliknya, pasien yang berusia di atas 65 tahun masih terhitung hanya 40% dari pasien dalam uji coba kanker yang terdaftar di FDA (angka 2015) dan orang dewasa yang lebih tua hanya mencapai 44% dari peserta dalam uji coba kanker yang mengubah praktik, menurut sebuah studi tahun 2022.
Jadi apa yang terjadi? Apakah penelitian dirancang khusus untuk memeras pasien yang lebih tua?
Anehnya, pasien tidak dijauhkan dari uji coba dengan batasan usia formal, menurut Ludmir. Timnya menemukan bahwa hanya 10% dari uji coba fase 3 selama 30 tahun terakhir yang memiliki batas atas usia, dan batasan usia telah turun 1% per tahun. (Misalnya, 16% uji coba yang terdaftar pada 2002-2005 memiliki batas usia atas, dibandingkan dengan hanya 8% uji coba yang dimulai pada 2010-2014.)
Tim Sedrak menemukan bahwa “bias dokter” mungkin menjadi faktor, situasi di mana penyelidik percobaan – terutama ahli onkologi akademik – secara tidak sadar memilih pasien yang lebih muda dan lebih sehat untuk uji coba dan mengecualikan pasien yang lebih tua dan lebih sakit untuk melindungi mereka dari toksisitas obat.
Ludmir mengatakan ini dapat dimengerti, terutama dalam kasus uji coba berbasis industri, yang cenderung menuntut titik akhir dan “postur keseluruhan dari agresivitas pengobatan yang lebih besar.”
“Ini biasanya bukan uji coba di mana mereka berkata, ‘Hei, jika kita menambahkan akupunktur… apakah kita akan melihat peningkatan hasil yang dilaporkan pasien?'” Ludmir menjelaskan. “Anda bertanya…, saya memiliki dua kemoterapi yang cukup kasar: Saya ingin melihat apa yang terjadi jika saya menambahkan imunoterapi ke dalamnya. Jika saya adalah dokter di klinik, saya mungkin secara tidak sadar, katakanlah, apakah pria berusia 75 tahun itu benar-benar yang saya inginkan dalam hal ini?”
Bagaimana dengan bias pasien? Mungkin lebih sedikit pasien yang lebih tua yang ingin mengikuti uji klinis?
Tidak demikian, setidaknya tidak di pusat kanker komunitas, kata Sedrak. Analisis timnya terhadap database Program Penelitian Onkologi Komunitas Institut Kanker Nasional untuk 2016-2019 mengungkapkan bahwa pasien yang lebih tua sama tertariknya dengan pasien yang lebih muda untuk berpartisipasi dalam uji coba (68% pasien berusia 50-69 tahun dan 65% pasien berusia 70+ ; P = 0,28).
Namun, perusahaan obat mungkin mengecualikan pasien yang lebih tua dengan cara yang lebih halus. Seperlima dari pasien di atas 65 memiliki kanker sebelumnya. Ludmir dan rekan penulis Roshal Patel, MD, menggunakan database www.clinicaltrials.gov berkode tangan mereka untuk melihat kriteria eksklusi keganasan sebelumnya (PMEC). Analisis menemukan “pemanfaatan yang meluas” dari PMEC dalam uji coba fase 3, muncul di 41% studi selama 30 tahun terakhir.
PMEC secara signifikan terkait dengan perbedaan usia dan secara signifikan lebih umum dalam uji coba yang didanai industri.
Ketika ditanya apakah PMEC adalah “pembatasan usia secara diam-diam” di pihak perusahaan obat, Ludmir enggan untuk menyalahkan, tetapi tetap pada datanya: “Semakin luas Anda membatasi orang dalam hal memiliki kanker sebelumnya, semakin lebar perbedaan usia dalam studi selanjutnya, yang bagi saya sama kuatnya, dalam hal pemahaman kausal dari fenomena ini, seperti yang bisa Anda dapatkan pada tingkat ini.”
Pada bulan Maret, FDA merilis dokumen panduan berjudul Inklusi Orang Dewasa Tua dalam Uji Klinis Kanker. Namun, rekomendasinya “tidak mengikat” dan “tidak memiliki kekuatan dan pengaruh hukum.”
Untuk mengatasi masalah tersebut, kata Sedrak, FDA harus diberi gigi.
“Oke, Anda menulis pedoman,” katanya. “Tetapi jika Anda tidak benar-benar meminta pertanggungjawaban orang untuk mengikuti pedoman, bagaimana kita akan menerapkan dan memastikan bahwa kita mengubah kebijakan menjadi tindakan?”
Bothwell dari Sekolah Kesehatan Masyarakat Yale setuju. “Akuntabilitas telah menjadi mata rantai terlemah selama beberapa dekade sekarang.”
Dia menyimpulkan, “Dalam kedokteran ada kecenderungan untuk percaya bahwa terapi, karena itu ada dan telah diuji dan itu menunjukkan beberapa kemanjuran, itu berguna. Tapi kami tidak tahu jawaban untuk pertanyaan itu kecuali kami memiliki penelitian yang valid secara statistik di populasi tempat kita menggunakannya.”
Bothwell dan Ludmir melaporkan tidak ada konflik kepentingan. Dalam publikasinya, Sedrak melaporkan hibah industri dari Seattle Genetics, Eli Lilly, Novartis, dan Pfizer Foundation.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.