ORLEAN BARU — Semua kecuali satu penghambat Janus kinase (JAK) dengan indikasi dermatologis membawa peringatan kotak hitam yang mencantumkan berbagai risiko untuk obat-obatan di kelas ini, termasuk risiko kejadian kardiak yang merugikan (MACE), meskipun merupakan dasar untuk semua risiko adalah studi rheumatoid arthritis (RA), menurut tinjauan kritis pada Pertemuan Tahunan American Academy of Dermatology (AAD) 2023.
Mengingat fakta bahwa studi RA pascapemasaran secara khusus diperkaya dengan pasien berisiko tinggi dengan mensyaratkan usia saat pendaftaran minimal 50 tahun dan adanya setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular, ekstrapolasi risiko ini terhadap indikasi dermatologi “tidak harus berdasarkan data,” kata Brett A. King, MD, PhD, profesor dermatologi, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut.
Deucravacitinib yang baru-baru ini disetujui adalah satu-satunya penghambat JAK yang sejauh ini dikecualikan dari peringatan ini. Sebaliknya, berdasarkan studi Pengawasan ORAL, yang diterbitkan tahun lalu di New England Journal of Medicine, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS memerlukan peringatan kotak hitam dalam bahasa yang hampir sama untuk semua penghambat JAK lainnya. Sehubungan dengan tofacitinib, penghambat JAK yang diuji dalam Pengawasan ORAL, banyak dari obat ini berbeda dengan selektivitas JAK dan karakteristik lain yang mungkin relevan dengan risiko efek samping, kata King. Bahasa yang sama bahkan telah diterapkan pada krim ruxolitinib topikal.
Dasar Peringatan Kotak Hitam
Dalam Pengawasan ORAL, sekitar 4300 pasien risiko tinggi dengan RA secara acak diberikan salah satu dari dua dosis tofacitinib (5 mg atau 10 mg) dua kali sehari atau penghambat faktor nekrosis tumor (TNF). Semua pasien dalam uji coba menggunakan metotreksat, dan hampir 60% menggunakan kortikosteroid secara bersamaan. Indeks massa tubuh rata-rata populasi penelitian adalah sekitar 30 kg/m2.
Setelah rata-rata 4 tahun masa tindak lanjut (sekitar 5000 pasien-tahun), kejadian banyak efek samping yang dilacak dalam penelitian ini lebih tinggi pada kelompok tofacitinib, termasuk infeksi serius, MACE, kejadian tromboemboli, dan kanker. King tidak mempertanyakan pentingnya data ini, tetapi dia mempertanyakan apakah data tersebut secara wajar diekstrapolasi untuk indikasi dermatologis, terutama karena banyak dari mereka yang dirawat berusia lebih muda daripada yang umum pada populasi RA.
Faktanya, meskipun penelitian diperkaya dengan risiko lebih tinggi dari banyak kejadian yang dilacak, sebagian besar kejadian buruk hanya sedikit meningkat, kata King. Sebagai contoh, kejadian MACE selama 4 tahun masa tindak lanjut adalah 3,4% di antara mereka yang memakai tofacitinib dengan dosis apa pun dibandingkan 2,5% dari mereka yang diacak untuk inhibitor TNF. Tingkat kanker adalah 4,2% versus 2,9%, masing-masing. Ada juga peningkatan absolut dalam jumlah infeksi serius dan kejadian tromboemboli untuk tofacitinib relatif terhadap penghambat TNF.
King mengakui bahwa angka dalam Pengawasan ORAL terkait tofacitinib dengan risiko kejadian serius yang lebih tinggi daripada penghambat TNF pada pasien dengan RA, tetapi dia percaya bahwa “keamanan penghambat JAK hampir pasti tidak sama dalam dermatologi seperti pada pasien reumatologi.”
Bukti Perbedaan Dermatologi
Ada beberapa bukti untuk mendukung hal ini. King mengutip studi yang baru-baru ini diterbitkan di RMD Open yang mengevaluasi profil keamanan dari penghambat JAK upadacitinib pada hampir 7000 pasien selama lebih dari 15.000 pasien-tahun masa tindak lanjut. Data keamanan obat dievaluasi hingga 5,5 tahun masa tindak lanjut dari 12 uji klinis dari empat penyakit yang saat ini diindikasikan upadacitinib. Tiga adalah rheumatologic (RA, psoriatic arthritis, dan ankylosing spondylitis), dan yang keempat adalah dermatitis atopik (AD). Empat belas hasil, termasuk berbagai jenis infeksi, MACE, komplikasi hati, dan keganasan, dibandingkan dengan metotreksat dan penghambat TNF adalimumab.
Untuk penyakit RA, upadacitinib dikaitkan dengan risiko yang lebih besar daripada pembanding untuk beberapa hasil, termasuk infeksi serius. Tetapi pada AD, ada peningkatan risiko hasil buruk yang lebih kecil untuk penghambat JAK relatif terhadap pembanding.
Ketika dievaluasi berdasarkan risiko efek samping di seluruh indikasi, untuk MACE, tingkat kejadian yang disesuaikan dengan paparan untuk upadacitinib adalah <0,1 pada pasien yang dirawat karena AD selama periode pengamatan dibandingkan masing-masing 0,3 dan 0,4 untuk RA dan artritis psoriatis. Demikian pula, untuk tromboemboli vena, tingkat untuk upadacitinib kembali <0,1 pada pasien dengan AD versus 0,4 dan 0,2 pada RA dan psoriatic arthritis.
Merujuk kembali ke studi pascapemasaran, King menekankan bahwa penting untuk mempertimbangkan bagaimana peringatan kotak hitam untuk penghambat JAK dihasilkan sebelum menerapkannya pada indikasi dermatologi.
“Apakah pasien berusia 30 tahun dengan kelainan kulit mungkin memiliki risiko yang sama dengan pasien dalam penelitian yang kami beri peringatan? Jawabannya tidak,” katanya.
Seperti data tofacitinib dalam studi ORAL Surveillance, data uji klinis upadacitinib belum tentu relevan dengan inhibitor JAK lainnya. Faktanya, King menunjukkan bahwa profil keamanan inhibitor JAK yang tersedia tidak identik, sebuah pengamatan yang konsisten dengan perbedaan selektivitas inhibitor JAK yang berimplikasi pada peristiwa yang tidak sesuai target.
King tidak menampik potensi risiko yang diuraikan dalam peringatan peraturan saat ini tentang penggunaan inhibitor JAK, tetapi dia percaya bahwa dokter kulit harus menyadari “dari mana peringatan kotak hitam berasal”.
“Kita perlu memikirkan dengan hati-hati rasio risiko terhadap manfaat pada pasien yang lebih tua atau pasien dengan faktor risiko, seperti obesitas dan diabetes,” katanya. Tetapi profil keamanan inhibitor JAK “hampir pasti lebih baik” daripada profil yang disarankan dalam peringatan kotak hitam yang diterapkan pada inhibitor JAK untuk indikasi dermatologi, sarannya.
Pertimbangan Risiko-Manfaat dalam Dermatologi
Posisi ini didukung oleh banyak pakar lain ketika dimintai pendapatnya. “Saya sepenuhnya setuju,” kata Emma Guttman-Yassky, MD, PhD, ketua sistem dermatologi dan imunologi, Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai, New York City.
Seperti King, Guttman-Yassky tidak mengabaikan potensi risiko penghambat JAK saat merawat penyakit kulit.
“Sementara penghambat JAK membutuhkan pemantauan seperti yang disarankan, mengadopsi peringatan kotak hitam dari studi RA untuk pasien yang lebih tua [is problematic],” komentarnya. Sebuah studi dengan tofacitinib nonselektif pada populasi ini “tidak dapat dibandingkan dengan inhibitor yang lebih selektif pada populasi yang jauh lebih muda, seperti yang dirawat [for] alopecia areata atau dermatitis atopik.”
George Z. Han, MD, PhD, seorang profesor dermatologi, Sekolah Kedokteran Zucker di Hofstra, Pusat Medis Northwell, New Hyde Park, New York, juga setuju tetapi menambahkan beberapa peringatan.
“Komentar tentang studi Pengawasan ORAL menonjol,” katanya dalam sebuah wawancara. “Data semacam ini tidak boleh secara langsung diekstrapolasi ke jenis pasien lain atau obat lain.” Namun, salah satu peringatan terpenting Han melibatkan penggunaan jangka panjang.
“Penghambat JAK masih merupakan obat jendela terapi yang relatif sempit yang dalam mode tergantung dosis dapat menyebabkan efek negatif, termasuk kejadian tromboemboli, kelainan pada sel darah merah, sel darah putih, trombosit, dan lipid,” katanya. Sementara dosis yang digunakan dalam dermatologi “umumnya di bawah tingkat perhatian utama,” Han memperingatkan bahwa “kami kekurangan data definitif” pada penggunaan jangka panjang, dan ini penting untuk memahami “setiap potensi risiko kecil dari kejadian langka, seperti keganasan. atau tromboemboli.”
Saakshi Khattri, MD, seorang kolega Guttman-Yassky di Gunung Sinai, mengatakan risiko penghambat JAK tidak boleh diremehkan, tetapi dia juga setuju bahwa risiko “perlu disampaikan dalam konteks yang tepat.” Khattri, yang memiliki sertifikasi dewan di bidang dermatologi dan reumatologi, mencatat bahwa profil keamanan inhibitor JAK yang tersedia berbeda dan mengekstrapolasi keamanan dari studi RA ke indikasi dermatologi tidak masuk akal.
“Beda penyakit, beda kelompok umur,” ujarnya.
King telah melaporkan hubungan keuangan dengan lebih dari 15 perusahaan farmasi, termasuk perusahaan yang membuat penghambat JAK. Guttman-Yassky telah melaporkan hubungan keuangan dengan lebih dari 20 perusahaan farmasi, termasuk perusahaan yang membuat penghambat JAK. Han melaporkan hubungan keuangan dengan Amgen, Athenex, Boehringer Ingelheim, Bond Avillion, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen, Lilly, Novartis, PellePharm, Pfizer, dan UCB. Khattri telah melaporkan hubungan keuangan dengan AbbVie, Arcutis, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Leo, Lilly, Novartis, Pfizer, dan UCB.
Pertemuan Tahunan American Academy of Dermatology (AAD) 2023. Abstrak S005. Disajikan 17 Maret 2023.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, dan LinkedIn.