KOPENHAGEN — Meresepkan obat biologis untuk orang dengan penyakit Crohn adalah proses rumit yang mencakup pertimbangan terapi sebelumnya, tingkat keparahan penyakit, biaya, dan faktor lainnya. Hilang, bagaimanapun, adalah kemampuan untuk secara akurat memprediksi respon endoskopik terhadap agen biologis tertentu untuk memandu pilihan terapi.
Biomarker darah tepi baru berdasarkan metilasi DNA dapat segera membantu memprediksi respons endoskopi terhadap adalimumab, vedolizumab, dan ustekinumab untuk orang dengan penyakit Crohn.
Meskipun panel biomarker belum tersedia secara klinis, para peneliti menunjukkan bahwa mereka akurat, valid, stabil dari waktu ke waktu, dan sangat spesifik untuk masing-masing dari ketiga agen biologis tersebut.
Dr Vincent Joustra
“Bukti selama 10 tahun terakhir telah menunjukkan perbedaan yang konsisten dalam metilasi DNA antara orang dengan IBD [inflammatory bowel disease] dan kontrol yang sehat. Banyak dari studi ini menunjukkan peran metilasi DNA untuk prediksi respons pengobatan,” kata Vincent Joustra, PhD, saat mempresentasikan hasil uji coba EPIC-CD pada 2 Maret di Kongres European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) 2023, yang diadakan di Kopenhagen. , Denmark, dan secara virtual.
Setelah membandingkan penanggap endoskopi dengan yang tidak menanggapi dalam kumpulan data yang berbeda. peneliti menemukan bahwa “profil metilasi DNA, pada kenyataannya, terkait dengan respons terhadap adalimumab, vedolizumab, dan ustekinumab,” tambah Joustra, peneliti tamu di Departemen Gastroenterologi dan Hepatologi di Pusat Medis Universitas Amsterdam, Belanda.
Metilasi DNA ― ada atau tidaknya gugus metil pada lokasi DNA spesifik yang disebut CpG ― tidak mengubah genotipe seseorang. Sebaliknya, proses metilasi mengaktifkan atau menonaktifkan ekspresi gen. Ini dapat digunakan untuk memprediksi respons pengobatan.
Dalam dua dekade terakhir, “biologis telah merevolusi perawatan pasien IBD. Namun, terlepas dari kemanjuran klinisnya, pilihan pengobatan saat ini didasarkan pada coba-coba, yang kurang optimal,” kata Joustra.
Menambahkan biomarker untuk meningkatkan pemilihan obat biologis “sangat dibutuhkan,” tambahnya. “Namun, biomarker semacam itu tidak tersedia untuk praktik saat ini.”
Metodologi Metilasi
Joustra dan rekannya secara prospektif mempelajari metilasi DNA dalam sampel darah tepi dari 184 orang dewasa dengan penyakit Crohn. Mereka membandingkan biomarker pada awal pada orang yang akan memulai terapi biologis dan sekali lagi pada rata-rata 28 minggu setelah pengobatan dengan adalimumab (58 pasien), vedolizumab (64 pasien), dan ustekinumab (62 pasien).
Peserta dibagi menjadi kelompok penemuan untuk mengidentifikasi biomarker yang relevan dan kelompok validasi untuk mengonfirmasi temuan. Hasil divalidasi terhadap kohort pasien yang terpisah di Universitas Oxford.
Respons secara ketat didefinisikan sebagai penurunan setidaknya 50% dalam skor endoskopi sederhana untuk penyakit Crohn, respons atau remisi klinis bebas kortikosteroid menggunakan Indeks Harvey Bradshaw, dan/atau respons atau remisi biokimia.
Sebelum pasien dirawat, para peneliti membuat tiga panel epigenetik. Lokus CpG yang menarik diidentifikasi menggunakan susunan Infinium MethylationEPIC BeadChip, yang mengukur lebih dari 850.000 situs CpG di seluruh genom.
Temuan Utama
Satu panel epigenetik menampilkan 100 lokus CpG yang relevan untuk adalimumab yang berkorelasi dengan “respons endoskopik dengan akurasi tinggi”, dengan area di bawah kurva (AUC) sebesar 0,73 setelah validasi. Panel kedua, dibuat untuk vedolizumab, menyertakan 22 lokus CpG dan memiliki akurasi AUC 0,89. Panel ketiga, khusus untuk ustekinumab, memiliki lokus 68 CpG dan akurasi AUC 0,94.
Penanda sebagian besar unik untuk setiap agen. Hanya dua lokus CpG yang tumpang tindih antara adalimumab dan ustekinumab, kata Joustra.
“Yang penting, model kami mampu memprediksi respons sebelum pengobatan pada pasien yang benar-benar berbeda dari kohort validasi Oxford dengan AUC 0,75,” kata Joustra.
Analisis sekunder mengungkapkan tidak ada perbedaan dalam stabilitas dan ketahanan penanda metilasi antara awal dan 28 minggu. Temuan ini menyiratkan bahwa biomarker stabil selama fase induksi dan pemeliharaan pengobatan.
“Tentu saja, kami perlu memvalidasi temuan kami secara klinis dalam uji klinis yang sedang berlangsung,” kata Joustra. Pekerjaan ini akan dilanjutkan dalam studi EPIC-CD, serta dalam uji klinis OMICROHN.
Awal yang Menjanjikan
“Ini adalah temuan yang sangat menarik yang membahas bidang penting dalam merawat pasien dengan penyakit Crohn,” kata co-moderator sesi ECCO Tim Raine, PhD, yang tidak berafiliasi dengan penelitian tersebut.
“Tim menemukan tanda tangan yang tampaknya memberikan prediksi respons yang bermanfaat terhadap pengobatan tertentu. Yang penting, tanda tangan ini tampaknya stabil dari waktu ke waktu, spesifik untuk masing-masing obat, dan dapat divalidasi dalam kohort eksternal pasien,” tambah Raine , konsultan gastroenterolog di Cambridge University Hospitals NHS Trust di Inggris.
Meskipun teknologi yang digunakan dalam EPIC-CD belum tersedia secara rutin dalam praktik klinis, “metodologinya telah ditetapkan dengan baik, dan dengan pengembangan yang sesuai di laboratorium tervalidasi, serta pekerjaan validasi lebih lanjut, dapat membentuk tes yang berguna bagi ahli gastroenterologi yang merawat pasien dengan Penyakit Crohn,” kata Raine.
Kongres Organisasi Crohn dan Kolitis Eropa (ECCO) 2023: Abstrak OP03. Disajikan 2 Maret 2023.
Studi ini didukung secara independen. Joustra dan Raine melaporkan tidak ada hubungan keuangan yang relevan.
Damian McNamara adalah jurnalis staf yang tinggal di Miami. Dia mencakup berbagai spesialisasi medis, termasuk penyakit menular, gastroenterologi dan perawatan kritis. Ikuti Damian di Twitter: @MedReporter. Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.
Untuk berita lebih lanjut, ikuti Medscape di Facebook, Twitter, Instagram, dan YouTube.