Formulasi oral baru dari penghambat PCSK9, obat penurun kolesterol yang dikembangkan oleh Merck telah menunjukkan hasil yang menggembirakan dalam studi fase 2.
Studi ini dipresentasikan oleh Christie Ballantyne, MD, Baylor College of Medicine, Houston, Texas di American College of Cardiology (ACC) Scientific Session/World Congress of Cardiology (WCC) 2023 baru-baru ini.
Itu juga secara bersamaan diterbitkan secara online di Journal of American College of Cardiology pada 6 Maret.
“Dalam populasi pasien hiperkolesterolemia yang beragam ini, semua dosis MK-0616 menunjukkan pengurangan LDL vs plasebo yang unggul hingga 60,9% pengurangan yang disesuaikan dengan plasebo dari awal hingga minggu ke-8, yang konsisten di seluruh subkelompok,” lapor Ballantyne.
“Pengurangan kolesterol ApoB dan non-HDL konsisten dengan kolesterol LDL, dengan penurunan ApoB hingga 51,8% dan penurunan non-HDL 55,8%,” katanya.
Dia menambahkan bahwa obat itu dapat ditoleransi dengan baik tanpa perbedaan efek samping pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo.
“Data ini mendukung pengembangan lebih lanjut dari MK-0616, penghambat PCSK9 oral yang dapat meningkatkan akses ke terapi penurun kolesterol LDL yang efektif dan meningkatkan pencapaian tujuan LDL yang direkomendasikan pedoman yang bertujuan untuk mengurangi risiko kardiovaskular,” Ballantyne menyimpulkan. “Hasilnya menggembirakan untuk program fase 3 yang sekarang sedang dirancang.”
Dia menjelaskan bahwa peningkatan LDL adalah faktor penyebab utama untuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), dan meskipun pengobatan yang efektif (statin), sebagian besar pasien gagal mencapai kadar LDL yang direkomendasikan oleh pedoman. Perawatan injeksi yang menargetkan PCSK9 telah menunjukkan penurunan LDL yang besar dan penurunan risiko kejadian ASCVD, tetapi hambatan akses dan kebutuhan untuk injeksi berulang telah menyebabkan adopsi yang buruk. Inhibitor PCSK9 oral dapat memperluas akses dan meningkatkan pencapaian tujuan pengobatan yang direkomendasikan pedoman.
Ballantyne menggambarkan obat baru, MK-0616, sebagai “peptida makrosiklik yang dapat mengikat PCSK9 dengan afinitas mirip antibodi monoklonal pada 1/100 berat molekul.”
Studi fase 2 saat ini melibatkan 381 pasien dewasa (49% wanita; usia rata-rata 62 tahun) dengan berbagai risiko ASCVD. Tingkat LDL-C rata-rata adalah 119,5 mg/dL pada awal. Sekitar 40% pasien tidak menggunakan statin, 35% menggunakan terapi statin intensitas rendah hingga sedang, dan 26% menggunakan terapi statin intensitas tinggi.
Mereka secara acak diberi empat dosis MK-0616 yang berbeda (6, 12, 18, atau 30 mg sekali sehari) atau plasebo yang cocok.
Hasil menunjukkan bahwa semua dosis MK-0616 menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam persentase perubahan LDL-C dari awal sampai minggu 8 vs plasebo: -41,2% (6 mg), -55,7% (12 mg), -59,1% (18 mg ), dan -60,9% (30 mg).
Perubahan persentase rata-rata ApoB dari awal vs plasebo adalah -32,8%, -45,8%, -48,7%, dan 51,8% untuk empat peningkatan dosis obat. Dan perubahan kolesterol non-HDL berturut-turut adalah -35,9%, -50,5%, -53,2%, dan -55,8%.
Proporsi peserta pada tujuan yang ditentukan protokol untuk pengurangan LDL adalah 80,5%, 85,5%, 90,8%, dan 90,8% dengan MK-0616 pada dosis 6 mg, 12 mg, 18 mg, dan 30 mg, dibandingkan dengan 9,3% dengan plasebo.
Ballantyne melaporkan bahwa kemanjuran tampak serupa di semua subkelompok, dan terlepas dari terapi awal.
“Ini adalah studi penemuan dosis, yang akan membantu memilih dosis untuk dibawa ke depan dalam studi yang lebih besar, dan terlihat dari hasil ini seolah-olah Anda mendapatkan sebagian besar kemanjuran sebesar 12 mg,” tambahnya.
Efek samping terjadi pada proporsi peserta yang sama dalam kelompok MK-0616 (39,5% hingga 43,4%) sebagai plasebo (44,0%), dan penghentian akibat efek samping terjadi pada dua atau lebih sedikit peserta dalam kelompok perlakuan apa pun.
“Sangat Menyenangkan”
Menempatkan hasil studinya ke dalam perspektif pada konferensi pers ACC, Rhonda Cooper-DeHoff, PharmD, profesor asosiasi di Departemen Farmakoterapi dan Penelitian Terjemahan di Universitas Florida di Gainesville, berkomentar.
“Selama seperempat abad terakhir kami memiliki statin yang tersedia untuk mengobati peningkatan LDL dan aterosklerosis dan meskipun demikian, kami memiliki banyak pasien yang menolak mengonsumsi statin atau takut mengonsumsi statin,” katanya. “Ini bukan tentang biaya karena semua statin tersedia secara umum sekarang. Tetapi banyak pasien mengaku tidak toleran atau tidak responsif.”
Dia mencatat bahwa pada 2015/2016 inhibitor PCSK9 injeksi pertama tersedia “yang benar-benar merupakan molekul yang sangat menarik, tetapi harganya mahal dan masalah akses, dan pasien seringkali tidak menyukai injeksi sehingga masih banyak masalah.”
Cooper-DeHoff menunjukkan bahwa inhibitor PCSK9 oral ini tampaknya sama efektifnya dalam menurunkan LDL seperti produk injeksi terlepas dari apakah statin ada atau tidak, yang menurutnya “sangat menarik”.
Dia menambahkan: “Kita semua akan menunggu dengan penuh semangat untuk data hasil dengan inhibitor PCSK9 oral ini.”
Dia juga mencatat bahwa studi lain (CLEAR HASIL) yang dipresentasikan pada pertemuan ACC menunjukkan hasil penurun lipid yang baik dan penurunan hasil kardiovaskular pada pasien yang tidak toleran terhadap statin dengan obat penurun lipid oral lainnya, asam bempedoat (Nexletol).
Dia mengatakan dua obat oral menjanjikan masa depan yang sangat cerah untuk penurunan LDL dan pengobatan aterosklerosis pada pasien kami. untuk mencegah hasil yang sulit.”
Studi ini didanai oleh Merck. Ballantyne telah menerima hibah/dukungan penelitian melalui institusinya dari Abbott Diagnostic, Akcea, Amgen, Arrowhead, Esperion, Ionis, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, dan Roche Diagnostic dan telah menjadi konsultan untuk 89Bio, Abbott Diagnostics, Alnylam Pharmaceuticals, Althera, Amarin, Amgen, Arrowhead, AstraZeneca, Denka Seiken, Esperion, Genentech, Gilead, Illumina, Ionis, Matinas BioPharma Inc, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron, dan Roche Diagnostic.
Sesi Ilmiah American College of Cardiology (ACC)/World Congress of Cardiology (WCC) 2023: Uji Coba Klinis Terlambat. Disajikan 6 Maret 2023.
J Am Coll Cardiol. Diterbitkan online 6 Maret 2023. Teks lengkap
Lebih lanjut dari theheart.org | Medscape Cardiology, ikuti kami di Twitter dan Facebook